CRASH, Síndrome de …, (Hidrocefalia ligada al cromosoma X, Síndrome MASA, Paraplejia espástica Familiar Tipo 1, Agenesia del cuerpo calloso ligada al cromosoma X, Síndrome L1) CRASH Syndrome (X-linked hydrocephalus syndrome, MASA syndrome, Spastic paraplegia type 1, X-linked corpus callosum agenesis, L1 Syndrome) - Gen L1CAM 

La hidrocefalia ligada al cromosoma X, el síndrome de MASA (Mental retardation, aplasia, Shuffling gait, and Adducted thumbs), ciertas formas de paraplejia espástica ligadas al cromosoma X –Paraplejia espástica familiar tipo 1- y la agenesia del cuerpo calloso se deben a mutaciones en el gen de la molécula de adhesión celular neural L1. Por ello, estos síndromes se clasificaron recientemente como síndrome de CRASH (también denominado Síndrome L1), un acrónimo de Corpus callosum hypoplasia, Retardation, Adducted thumbs, Spasticity and Hydrocephalus –Hipoplasia del cuerpo calloso, Retraso mental, Pulgares en aducción, Espasticidad e Hidrocefalia-, principales manifestaciones clínicas por las que se caracteriza.

Este proceso, es debido a mutaciones en el gen L1CAM, situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq28). La proteína que codifica, L1, es una molécula de adhesión celular (CAM) miembro de la superfamilia de las Inmunoglubulinas (Ig). Esta molécula de adhesión celular desempeña un papel clave en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC), en la formación de las vainas protectoras de mielina que rodea algunas neuronas, y en la formación de las uniones sinápticas entre células nerviosas. Estructuralmente es una glicoproteína transmembrana de 200 kDa con seis dominios Ig-like seguidos por cinco dominios de fibronectina tipo III, una pequeña región transmembrana y un dominio citoplasmático de 114 aminoácidos. Generalmente, las proteínas L1 se expresan en la superficie de los axones neuronales largos y en los conos de crecimiento neural. También se expresa en las células de Schwann y en otros tipos celulares, generalmente con origen en la cresta neural.

Se han descrito alrededor de 200 mutaciones en el gen L1CAM que dan lugar al síndrome de CRASH o síndrome L1. Estas mutaciones cambian la estructura de la proteína L1 o interrumpen su codificación. Existe una correlación entre el tipo de mutación en el gen L1CAM y la gravedad de la enfermedad. Las mutaciones que producen truncamientos en el dominio extracelular de la proteína L1 son más propensas a producir hidrocefalia grave, retraso mental grave o muerte prematura que las mutaciones puntuales en el dominio extracelular o que las mutaciones que afectan solamente al dominio citoplasmático de la proteína. Aunque menos graves que los truncamientos en el dominio extracelular, las mutaciones puntuales en dicho dominio producen problemas neurológicos más graves que las mutaciones que afectan únicamente al dominio citoplasmático, ya que estas últimas dan lugar a proteínas que mantienen la capacidad de ejercer sus funciones extracelulares y de adhesión celular, mientras las primeras pueden mantener sólo algunas de sus funciones y de forma parcial.

Este proceso se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. El gen relacionado se encuentra en el cromosoma X, que es uno de los dos cromosomas sexuales. En los varones, que sólo poseen un cromosoma X, su alteración es suficiente para manifestar la enfermedad. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, las mutaciones tienen que ocurrir en ambos para manifestar la enfermedad. Por esta razón, la enfermedad es más frecuente en los varones y, por el contrario, es muy rara en las mujeres. Una característica de la herencia de las enfermedades ligadas al cromosoma X, es que el padre no transmite la enfermedad a sus hijos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  consíndrome de CRASH, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen  L1CAM, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).