Cowden, Síndrome… (Cowden syndrome) - Genes PTEN, KLLN, SDHB y SDHD
El síndrome de Cowden (CS) pertenece a un grupo de enfermedades, con manifestaciones fenotípicas variables pero superpuestas, denominado síndromes tumorales hamartoma (PTEN o PHTS). Estas patologías incluyen principalmente al síndrome de Cowden (CS) y al síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcava (BRRS), y también a la enfermedad de Lhermitte-Duclos, que es considerada una variante fenotípica del síndrome de Cowden.
El síndrome de Cowden (CS) es una enfermedad con penetrancia dependiente de la edad, que se caracteriza por la presencia de hamartomas benignos o malignos que afectan a las tres capas de células germinales y, en el 95-99% de los casos, por lesiones mucocutáneas a partir de la segunda década de vida (tricolemomas, queratosis acral y neuromas de la mucosa). Los hamartomas pueden encontrarse en prácticamente todos los órganos, pero lo más común es que se localicen en la piel y en el tracto gastrointestinal. En el 60-90% de los casos de CS se presentan pólipos en el colon generalmente asintomáticos, aunque pueden darse en cualquier parte del tracto gastrointestinal. Existe una mayor predisposición en los individuos afectados por el síndrome de Cowden para desarrollar tumores malignos, especialmente de mama, tiroides y endometrio. Otros tipos de cáncer que se han identificado en las personas con síndrome de Cowden incluyen el cáncer colorrectal, cáncer de riñón, y melanoma. Otros signos y síntomas adicionales pueden incluir macrocefalia y un tumor cerebral raro no canceroso, denominado enfermedad de Lhermitte-Duclos. Así mismo, un pequeño porcentaje de individuos afectados presentan retraso en el desarrollo o discapacidad intelectual.
Las características del síndrome de Cowden se superponen con las de otro síndrome denominado Bannayan-Riley-Ruvalcaba. Las personas con síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba también desarrollan hamartomas y otros tumores no cancerosos. Ambas enfermedades pueden ser debidas a mutaciones en el gen PTEN. Algunas personas con el síndrome de Cowden han tenido familiares con diagnóstico de síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, y otros individuos han tenido los rasgos característicos de ambas. Sobre la base de estas similitudes, se ha propuesto que el síndrome de Cowden y el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba se incluyan en el grupo de síndromes tumorales hamartoma (PTEN) en lugar de considerarse dos patologías distintas superpuestas. Algunas personas tienen algunos de los rasgos característicos del síndrome de Cowden, particularmente los cánceres, pero no cumplen con los criterios específicos para un diagnóstico de síndrome de Cowden. Con frecuencia, a estos individuos se les diagnostica con el síndrome de Cowden similar.
Tanto en las personas con el síndrome de Cowden como en aquellas con el síndrome similar al Cowden, se han identificado cambios que implican al menos cuatro genes: PTEN, KLLN, SDHB y SDHD. Cuando estos síndromes no están relacionados con los cambios en estos genes, se desconoce la causa de la enfermedad.
La mayoría de los casos de síndrome de Cowden y un pequeño porcentaje de los casos de síndrome de Cowden similar son debidos a mutaciones en el gen PTEN, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q23.3). La proteína codificada a partir del gen PTEN es un supresor de tumores. Se han identificado más de 300 mutaciones en este gen, responsables tanto del síndrome de Cowden y en el síndrome similar al Cowden. Estas mutaciones incluyen cambios en un pequeño número de pares de bases y, en algunos casos, las supresiones de una mayor cantidad de material genético del gen PTEN. Estas mutaciones dan lugar a la codificación de una enzima PTEN no funcional o que no funciona correctamente, lo que lleva a una división celular incontrolada y la formación de hamartomas y tumores cancerosos. El gen PTEN probablemente tiene otras funciones importantes en el interior de las células. No está claro cómo las mutaciones en este gen provocan las otras características del síndrome de Cowden, como macrocefalia y discapacidad intelectual.
Otros casos de síndrome de Cowden y del síndrome similar al de Cowden son debidos a cambios en el gen KLLN, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q23). Este gen codifica la proteína killina que al igual que la proteína codificada a partir del gen PTEN actúa como un supresor de tumores. El cambio genético que causa el síndrome de Cowden y el síndrome similar Cowden similar se conoce como la hipermetilación del promotor. El promotor es una región de ADN cerca del gen que controla la expresión del gen. La hipermetilación se produce cuando un exceso de grupos metilo se unen a la región promotora. Los grupos metilo adicionales reducen la expresión del gen KLLN, lo que significa que se codifica menos killina. Este hecho puede permitir que las células anormales sobrevivan y proliferen de manera inapropiada, lo que puede causar la formación de tumores.
Un pequeño porcentaje de personas con síndrome de Cowden o del síndrome similar al de Cowdenr presentan variaciones en el gen SDHB, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.1-p35) o en el gen SDHD, situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q23). Estos genes codifican subunidades de la enzima succinato deshidrogenasa (SDH), que es importante para la producción de energía en la célula. Esta enzima también desempeña un papel en las vías que regulan la supervivencia y la proliferación de las células. Se han identificado al menos 10 variantes del gen SDHB y 5 en el gen SDHD, en las personas con síndrome de Cowden o síndrome de Cowden similar. Las variaciones en estos genes alteran la función de la enzima SDH. Se cree que la enzima defectuosa puede permitir que las células crezcan y se dividan sin control, lo que lleva a la formación de hamartomas y tumores cancerosos.
El síndrome de Cowden y el síndrome similar al de Cowden se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad y aumentar el riesgo de desarrollar cáncer. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. Otros casos pueden ser debidos a nuevas mutaciones en el gen que ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas consíndrome de Cowden (CS), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PTEN, KLLN, SDHB y SDHD, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).