Bartter tipos I, II, III y IV, Síndrome de ..., (Bartter syndrome types I, II, III and IV) - Genes SLC12A1, KCNJ1, CLCNKB, BSND y CLCNKA
El síndrome de Bartter, también conocido como aldosteronismo con hiperplasia de la corteza suprarrenal (Aldosteronism with hyperplasia of the adrenal cortex), es un grupo de alteraciones renales que causan un desequilibrio de potasio, sodio, cloruro y otras moléculas relacionadas en el organismo. En algunos casos, este síndrome aparece antes del nacimiento. Esta alteración puede manifestarse con polihidramnios en el periodo fetal. Los afectados suelen presentar retraso del crecimiento, pérdidas excesivas de sales a través de la orina, lo que provoca deshidratación, estreñimiento y poliuria. También se produce hipercalciuria que puede provocar osteopenia. El calcio depositado en los riñones se concentra en la orina lo que provoca nefrocalcinosis. El síndrome de Bartter también se caracteriza por hipopotasemia, que da lugar a debilidad y cansancio muscular. En raros casos, los niños afectados desarrollan sordera neurosensorial por anomalías en el oído interno.
Existen dos formas del síndrome, según la edad de aparición y su gravedad. Una forma prenatal, la más grave, y otra forma clásica, de inicio a comienzos de la infancia y que suele ser menos grave. El síndrome también se clasifica según la afectación génica en tipos I a IV. Los tipos I, II y IV se corresponden con el síndrome de Bartter prenatal. El tipo IV también está asociado con la pérdida de la audición y a veces se denomina síndrome de Bartter prenatal con sordera sensorioneural. El tipo III se corresponde, por lo general, con el síndrome de Bartter clásico.
El síndrome Bartter puede ser debido a mutaciones en al menos cinco genes: SLC12A1, KCNJ1, CLCNKB, BSND y CLCNKA. Las mutaciones en el gen SLC12A1 son responsables del tipo I (una de las formas prenatales); el tipo II (otra de las formas prenatales), es debido a mutaciones en el gen KCNJ1. Las mutaciones en el gen CLCNKB son responsables del tipo III (la forma clásica). El tipo IV (otra de las formas prenatales), puede ser debido a mutaciones en el gen BSND, o a una combinación de mutaciones en los genes CLCNKA y CLCNKB.
Los genes relacionados con este síndrome desempeñan un papel importante en la función urinaria. Las proteínas codificadas por estos genes están implicadas en la reabsorción de sales, por lo que las mutaciones en cualquiera de los cinco genes afectan a la capacidad de los riñones para la reabsorción de sales, provocando la pérdida excesiva de sales por la orina. Las anomalías en el transporte de sales afecta a su vez a la reabsorción de iones de potasio y calcio. En algunos individuos con este síndrome se desconoce la causa genética de la alteración.
El gen SLC12A1, pertenece a la familia de genes SLC (portadores de solutos). Este gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 15 (15q21.1), y codifica la proteína NKCC2. Esta proteína es un (Na+ / K+ /Cl-)-cotransportador, lo que significa que transporta iones de sodio (Na+), potasio (K+) y cloro (Cl-) en las células. La proteína NKCC2 es esencial para la función normal del riñón, y trabaja con otras proteínas de transporte para regular el movimiento de iones en el interior y exterior de las células renales. En conjunto, estas proteínas proporcionan el mecanismo por el cual los riñones reabsorben sales (cloruro de sodio, y otras) a partir de la orina. La reabsorción de sales influye en las concentraciones de iones y de líquidos del organismo y ayuda a mantener la presión arterial.
Se han identificado más de 40 mutaciones en el gen SLC12A1 en las personas con síndrome de Bartter tipo I (forma prenatal). Esta forma de enfermedad es muy grave, provocando problemas de salud que se manifiestan antes o poco después del nacimiento. La mayoría de las mutaciones del gen SLC12A1 suprimen aminoácidos o dan lugar a la codificación de una versión anormalmente corta de la proteína NKCC2. Cada una de las mutaciones conocidas impide que la proteína NKCC2 permita que los riñones reabsorban las sales normalmente, perdiéndose por la orina. La pérdida anormal de sal altera el equilibrio normal de sodio, potasio y otros iones en el organismo.
El gen KCNJ1, situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q24), pertenece a una gran familia de genes que codifican canales de potasio. Estos canales transportan iones de potasio en el interior y exterior de las células, y juegan un papel clave en la capacidad de una célula para generar y transmitir señales eléctricas. Los canales formados con la proteína KCNJ1, también conocida como ROMK, se encuentran principalmente en los riñones. ROMK es una de varias proteínas que actúan juntas para regular el movimiento de iones en el interior y exterior de las células renales. En particular, el transporte de iones de potasio por ROMK es necesario para la función normal de otro transportador de iones llamado NKCC2 (codificado a partir del gen SLC12A1), y al igual que ésta, juega un papel esencial en la reabsorción de sales a partir de la orina. En las personas con el tipo II (forma prenatal), se han identificado varias docenas de mutaciones en el gen KCNJ1. Algunas de las mutaciones genéticas KCNJ1 impiden a la proteína alcanzar la membrana celular o alteran la capacidad del canal para transportar iones de potasio. Otras mutaciones en el gen KCNJ1 suprimen aminoácidos de la proteína o dan lugar a la codificación de una versión anormalmente corta, no funcional de ROMK. Una pérdida de ROMK funcional afecta a la actividad normal de la proteína NKCC2, inhibiendo el transporte de iones en las células renales. Como consecuencia, los riñones no pueden reabsorber sal normalmente y se pierden sales por la orina. Los polimorfismos en el gen KCNJ1 pueden ayudar a explicar las variaciones en la presión arterial existentes en distintos individuos. Ciertos polimorfismos raros parecen proteger de la hipertensión, y se cree que otras variantes genéticas podrían aumentar el riesgo de presión arterial alta. Los cambios en el gen KCNJ1 pueden afectar la presión arterial mediante la alteración de la capacidad del riñón para reabsorber sales.
El gen CLCNKB (Canal de Cloruro de voltaje sensible al Kb), que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36), pertenece a la familia de genes CLC, que son los encargados de codificar la síntesis de los canales de cloruro. Estos canales, transportan iones de cloruro, que juegan un papel clave en la capacidad de una célula de generar y transmitir señales eléctricas. Algunos canales de CLC regulan el flujo de iones de cloruro a través de las membranas celulares, mientras los otros transportan iones de cloruro en el interior de las células. El gen CLCNKB, codifica un canal de cloruro llamado ClC-Kb, que se encuentra principalmente en los riñones. ClC-Kb es una de varias proteínas que actúan juntas para regular el movimiento de iones en las células del riñón. El transporte de iones de cloruro por los canales de ClC-Kb es la parte del mecanismo por el cual los riñones reabsorben de nuevo las sales de la orina. La retención de las sales regula los niveles de líquidos en el organismo y ayuda a mantener la tensión arterial. Los canales ClC-Kb también se encuentran en el oído interno. En individuos con el síndrome de Bartter tipo III (forma clásica) se han descrito más de 30 mutaciones del gen CLCNKB. Muchas de las mutaciones responsables del tipo III suprimen el gen completo. Otras mutaciones cambian aminoácidos de la proteína en el canal de ClC-kb dando lugar a una versión corta, no funcional de ClC-kb. Una pérdida de canales de ClC-kb funcionales altera el transporte de iones de cloruro en los riñones. Por consiguiente, los riñones no pueden reabsorber las sales y se pierden con la orina. La pérdida de sal anormal interrumpe el equilibrio normal de iones en el organismo.
El gen BSND (causante del tipo IV-forma prenatal) (Barttin CLCNK- Subunidad beta de los canales de cloruro), se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p32.1). Este gen en el encargado de la síntesis de la proteína barttina que se encuentra principalmente en los riñones, donde se adhiere a dos canales de cloruro específicos: ClC-Ka (codificado por el gen CLCNKA) y ClC-kb (codificado por el gen CLCNKB). Los canales ClC-ka y ClC-kb, canalizan iones de cloruro en las células del riñón. La proteína barttina es esencial para la colocación normal de los canales ClC-Ka y ClC-kb en la membrana de la célula y también regula la estabilidad de los canales y su funcionamiento. Se han identificado más de doce mutaciones en el gen BSND como responsables del síndrome de Bartter tipo IV (forma prenatal). Este tipo de alteración, se hace evidente antes, o poco después del nacimiento. Los individuos afectados también tienen pérdida de audición debida a anomalías en el oído interno, de ahí que sea también conocido como síndrome prenatal de Bartter con sordera neurosensorial. Las mutaciones genéticas de BSND, interfieren en la capacidad de regular los canales de CLCKb y CLC-Ka. Algunas mutaciones permiten que los canales alcancen alguna vez la membrana celular. Otras mutaciones permiten a los canales situarse en la membrana de la célula, pero les impide transportar los iones correctamente. Como consecuencia, los riñones no pueden reabsorber las sales y se pierden por la orina. La pérdida de sales impide el equilibrio normal de iones en el organismo, provocando pérdida de peso, deshidratación, estreñimiento y poliuria.
El gen CLCNKA (Canal de Cloruro de voltaje sensible al Ka), se encuentra en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36). Este gen pertenece a la familia de genes CLC, que son los encargados de sintetizar los canales de cloruro, y codifica el canal de cloruros ClC-Ka. El transporte de iones de cloruro por los canales de ClC-Ka es la parte del mecanismo por el cual los riñones reabsorben las sales de la orina. La retención de las sales permite mantener los niveles de líquidos en el organismo y ayuda a mantener la tensión arterial. Se han descrito individuos con el síndrome Bartter que han tenido mutaciones tanto en el gen CLCNKA como en el gen CLCNKB. El gen CLCNKB, codifica la síntesis de un canal de cloruro muy similar, el ClC-kb, que también se encuentra en los riñones y en el oído interno. Una combinación de mutaciones en los genes CLCNKA y CLCNKB dan lugar a una forma del síndrome que puede ser fatal (síndrome tipo IV prenatal), conocido como síndrome de Bartter prenatal con sordera neurosensorial. Las mutaciones en los genes CLCNKA y CLCNKB impiden el transporte de iones cloruro en los riñones a través de los canales ClC-Ka y ClC-kb. Por consiguiente, los riñones no pueden reabsorber las sales normalmente y el exceso de sales se elimina con la orina.
Este síndrome se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Bartter tipos I, II, III y IV, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SLC12A1, KCNJ1, CLCNKB, BSND y CLCNKA, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).