Alpers-Huttenlocher, Síndrome de ..., (Alpers-Huttenlocher syndrome) -Gen POLG (Polimerasa γ -gamma-)

El síndrome de Alpers-Huttenlocher es uno de los más graves de un grupo de enfermedades denominadas alteraciones relacionadas con POLG. Los afectados por este grupo de enfermedades manifiestan una serie de signos y síntomas similares que afectan a los músculos, los nervios, y funciones cerebrales.

El síndrome de Alpers-Huttenlocher normalmente se manifiesta en los niños entre los 2 y los 4 años de edad. Por lo general, las personas afectadas tienen tres rasgos característicos: epilepsia intratable, regresión psicomotora y enfermedad hepática. Otros signos y síntomas adicionales pueden incluir ataxia, neuropatía, que puede provocar arreflexia, hipotonía, mioclonía, coreoatetosis, y parkinsonismo. Los individuos afectados pueden tener otros signos y síntomas relacionados con el cerebro. Por ejemplo, suelen ser frecuentes las migrañas, con sensaciones visuales o auras, la pérdida de la función cerebral que se demuestra a través de la somnolencia, la incapacidad para concentrarse, la irritabilidad o la pérdida de las habilidades del lenguaje o la memoria. Así mismo, algunas personas con la enfermedad pueden perder su visión o audición. Las personas con síndrome de Alpers-Huttenlocher pueden sobrevivir desde unos pocos meses a más de 10 años después de que se manifieste la enfermedad.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen POLG, situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q25). El gen POLG, codifica la subunidad alfa de la proteína polimerasa gamma (pol γ). La subunidad alfa, se une a dos copias de la subunidad beta para formar γ pol. Pol γ es una ADN polimerasa, que lee secuencias de ADN y las utiliza como molde para sintetizar nuevo ADN. Estas enzimas son importantes para copiar material genético en las células. Las polimerasas también desempeñan un papel crítico en la reparación del ADN. Pol γ es la única ADN polimerasa que se encuentra activa en las mitocondrias y que puede replicar ADNmt. Además, en las mitocondrias humanas existe un complejo que contiene una subunidad de 55 kDa, la p55, que está codificada por el gen POLG2. La proteína p55 codificada por el gen POLG2 se requiere para mantener la unión firme de la polimerasa pol-g durante la síntesis de ADN. Por ello, tanto las mutaciones de POLG, como las de POLG2 pueden afectar a la función de la polimerasa pol-g, causando una alteración cuantitativa o cualitativa del ADN mitocondrial (mtDNA).

Se han identificado varias mutaciones en el gen POLG en las personas con síndrome de Alpers-Huttenlocher. La mayoría de las mutaciones del gen POLG cambian aminoácidos en la subunidad alfa de γ pol. Estos cambios dan lugar a una γ pol mutada que tiene una capacidad reducida para copiar el ADN. La mutación genética POLG más frecuente en el síndrome de Alpers-Huttenlocher sustituye al aminoácido alanina con el aminoácido treonina en la posición 467 (Ala467Thr o A467T). Esta mutación bloquea la capacidad de la subunidad alfa para insertarse en las subunidades beta y reduce la capacidad de γ pol para sintetizar ADN. La mutación Ala467Thr también es común en otras alteraciones relacionadas con el gen POLG. Las diferentes enfermedades se pueden determinar, en parte, por la mutación en la otra copia del POLG, pero existen algunas combinaciones de mutaciones que pueden causar más de una enfermedad. Sin embargo, no está claro cómo la misma mutación puede dar lugar a diferentes enfermedades. Aunque se desconoce el mecanismo, muchas personas con síndrome de Alpers-Huttenlocher tienen un agotamiento ADNmt. Esta anomalía se observa sólo en los tejidos afectados por la enfermedad. El agotamiento ADNmt provoca la alteración de la fosforilación oxidativa y una disminución de la energía celular. Estas alteraciones afectan tejidos cuyas células no se dividen continuamente, tales como el cerebro, el músculo y el hígado. Estos tejidos son los más afectados, ya que son más dependientes de la fosforilación oxidativa para producir energía, y generalmente la deficiencia de las células en estos tejidos no son reemplazadas por células nuevas. La deficiencia en el suministro de energía en estos tejidos podría explicar los signos y síntomas del síndrome de Alpers-Huttenlocher.

El síndrome de Alpers-Huttenlocher se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los progenitores de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Alpers-Huttenlocher, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen POLG, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).