Alfatalasemia (Alpha thalassemia) - Genes HBA1 y HBA2

La talasemia es una alteración de la hemoglobina, de causa genética que provoca la ausencia o reducción de la expresión de las cadenas α ó β globina, que dan lugar a la alfa o beta talasemia, respectivamente. Se trata de una de las anomalías genéticas más frecuentes en humanos, especialmente en países de la cuenca Mediterránea, Sud-Este Asiático y zonas localizadas de África e India. En las personas con los rasgos característicos de la alfa talasemia, una reducción en la cantidad de hemoglobina impide que llegue suficiente oxígeno a los tejidos del organismo. Los individuos afectados tienen también anemia, que puede dar lugar a una piel pálida, debilidad, cansancio, y complicaciones más graves.

Se han descrito dos tipos de alfa talasemia. El tipo más grave es conocido como síndrome hidropesía fetal de hemoglobina de Bart o síndrome de Hb Bart, mientras que la forma más leve se denomina enfermedad de HbH. El síndrome de Hb Bart se caracteriza por hidropesía fetal, anemia grave, hepatoesplenomegalia, defectos cardíacos, y anomalías del sistema urinario o genitales. Como consecuencia de estas anomalías, la mayoría de los recién nacidos afectados mueren antes de nacer o poco después del nacimiento. Además, el síndrome de Hb Bart también puede causar complicaciones graves para las mujeres durante el embarazo, incluyendo una presión arterial excesivamente alta con edemas (preeclampsia), parto prematuro y sangrado anormal. Por su parte, la enfermedad HbH provoca anemia de leve a moderada, hepatoesplenomegalia e ictericia. Algunos individuos afectados también tienen cambios en los huesos, tales como el crecimiento excesivo de la mandíbula superior y una frente prominente inusual. Las características de la enfermedad HbH suelen aparecer en la primera infancia, y los individuos afectados suelen vivir hasta la edad adulta.

La mayoría de las alfatalasemias (α-talasemias) están generadas por deleciones en la sección 13.3 del brazo corto del cromosoma 16 (16p13.3), región llamada alpha globin gene cluster, donde se localizan, adyacentes, los genes HBA1 (hemoglobin subunit alpha 1) y HBA2 (hemoglobin subunit alpha 2). Esta región se expande durante 30 kb e incluye siete loci: 5´- zeta – pseudozeta – mu – pseudoalpha-1 – alpha 2 – alpha 1 – theta – 3´ (5´-HBZ-HBZps-HBD-HBA1ps-HBA2-HBA1-HBQ-3´). Las secuencias codificantes de los genes HBA1 y HBA2 son idénticas. Éstos únicamente difieren ligeramente en las regiones 5´ y en los intrones y, en mayor medida, en las regiones 3´. Normalmente las deleciones causantes de alfatalasemia comprenden toda la secuencia génica de uno o ambos genes, aunque ocasionalmente puede estar originada por mutaciones puntuales en dichos genes. En estos últimos casos, los síntomas tienden a ser más graves que en los generados por la deleción completa del gen, aunque es posible que en las grandes deleciones no se vean afectados únicamente estos genes (HBA1 y HBA2), sino también las regiones adyacentes. En estos casos la enfermedad podría implicar otras complicaciones clínicas, como discapacidad intelectual.

La región denominada alpha globin gene cluster codifica la subunidad α-globina, una de las subunidades de la hemoglobina. La hemoglobina es una proteína tetramérica responsable del transporte de oxígeno a las células y tejidos del organismo, formada por cuatro subunidades: dos subunidades α-globina y dos subunidades β-globina (α2, β2). Cada una de estas subunidades puede transportar un grupo hemo, necesario para el transporte de oxígeno a los pulmones, ya que cada grupo es portador de una molécula de oxígeno.

El término α-talasemia abarca todas las alteraciones en las que existe un déficit en la producción de las cadenas α-globina de la hemoglobina, en las que el fenotipo clínico difiere según el número de cadenas afectadas. En los individuos normales la síntesis de las cadenas α-globina es regulada por cuatro genes (dos HBA1 y dos HBA2 -uno de ellos por cada alelo-, siendo su fenotipo correspondiente α1α12α2). Los portadores de tres genes funcionales (-α12α2 ó α1α1/-α2) no presentan anomalías fenotípicas apreciables, pero al ser portadores de la enfermedad puede resultar interesante conocer su condición para poder evitar riesgos de transmisión a la descendencia. Aquellos que presenten dos genes funcionales (α1-/α2- ó --/αα) normalmente tienen una talasemia leve que, en ocasiones, puede ser asintomática. Por otro lado, los portadores de un único gen codificante de cadena α-globina (--/-α) presentan un marcado desequilibrio en la síntesis de cadenas de globina y una anemia de moderada a grave. Presentan la condición conocida como “enfermedad HbH” en la que son frecuentes la hepatoesplenomegalia e ictericia. Por último, si no se hereda ningún gen funcional para la síntesis de cadenas α-globina (--/--), los individuos desarrollan el síndrome de Hb Bart.

La herencia de alfatalasemia es compleja. Cada persona hereda dos alelos alfa-globina de cada progenitor. Si en ambos progenitores falta al menos un alelo alfa-globina, su descendencia está en riesgo de tener síndrome de Hb Bart, enfermedad HbH o alguno de los rasgos de alfatalasemia. El riesgo depende de la cantidad de alelos que se encuentran ausentes y la combinación de los genes HBA1 y HBA2 que se ve afectada.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI detectamos las deleciones ubicadas en la sección 13.3 del brazo corto del cromosoma 16 (16p13.3), donde se sitúa la región alpha globin gene cluster cuya alteración se encuentra asociada a las distintas manifestaciones alfatalasémicas. Para ello utilizamos el método de PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR Real Time). En caso de resultado negativo se sugiere la ampliación del estudio mediante amplificación por PCR y posterior secuenciación por si las anomalías causantes de la alfatalasemia tuvieran su origen en mutaciones puntuales en la secuencia codificante de los genes HBA1 y HBA2.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre). En caso de diagnóstico prenatal, líquido amniótico o vellosidades coriónicas.