17-alfa-hidroxilasa, Deficiencia de 17-alfa-hidroxilasa; Hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de ..., (P450c17) (17-alpha-hydroxylase deficiency, Adrenal hyperplasia congenital due to 17-alpha-hydroxylase deficiency) - Gen CYP17 (CYP17A1)

La esteroidogénesis suprarrenal es un proceso complejo en el que se encuentran involucradas diversas enzimas que actúan coordinadamente sobre el colesterol, determinando la síntesis de glucocorticoides y de mineralocorticoides. La hiperplasia adrenal congénita es un conjunto de desórdenes hereditarios de la esteroidogénesis suprarrenal que provocan una disminución en la biosíntesis de cortisol que provoca un incremento compensatorio de la secreción de la hormona corticotrópica (ACTH). El incremento de la concentración de ACTH estimula la biosíntesis de esteroides, por lo que conlleva un incremento de la síntesis de aquellos esteroides previos al bloqueo, es decir, de aquellos cuya síntesis no se ve alterada por las deficiencias enzimáticas causantes de la hiperplasia adrenal congénita. Así pues, el resultado es una diversidad de cuadros clínicos dependientes del déficit de cortisol y hormonas distales al bloqueo y del exceso de hormonas y metabolitos proximales al bloqueo.

La hiperplasia suprarrenal congénita provocada por la deficiencia de 17α-hidroxilasa (17OHD) -denominada actualmente citocromo P450c17- representa alrededor del 1% de los casos de hiperplasia suprarrenal congénita. En este caso, está provocada por mutaciones en el gen CYP17 (CYP17A1), localizado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.3), que codifica el citocromo P450c17, el único polipéptido que interviene en la actividad de 17α-hidroxilasa/17,20 liasa, causando deficiencias en ellas. Esto provoca defectos en la biosíntesis del cortisol y una hipersecreción compensatoria de la hormona ACTH, que estimula la síntesis de grandes cantidades de 11-deoxicorticosterona (DOC) y corticosterona que, a su vez, dan lugar a un exceso de mineralcorticoides, que conlleva hipertensión, hipopotasemia y, habitualmente, bajas concentraciones de aldosterona en plasma. El efecto sobre las gónadas de la ausencia de actividad de la enzima 17,20-liasa es una deficiencia en la síntesis de andrógenos que causa anomalías sexuales como pseudohermafrotidismo en los varones e infantilismo sexual (hipogonadismo primario) en las mujeres.

Se han detectado más de 50 mutaciones en el gen CYP17, la mayoría de las cuales se producen al azar. No obstante, su frecuencia depende en gran medida de la población de la que se trate. En el caso de España, las mutaciones que con mayor frecuencia provocan esta enfermedad son W206R y R362C, localizadas ambas en el exón 7.

La caracterización molecular de las diversas formas en las que se presenta la hiperplasia adrenal congénita puede orientar su diagnóstico y posibilita el consejo genético racional de los pacientes y familiares de las formas más graves de la enfermedad. Además, las técnicas moleculares y de secuenciación permiten realizar el diagnóstico genético prenatal mediante métodos más rápidos, lo que permite un tratamiento más precoz y un mayor ajuste del tratamiento individualizado, necesario en todo caso para normalizar la velocidad de crecimiento y otras alteraciones provocadas por esta patología. De hecho, el diagnóstico prenatal permite iniciar el tratamiento antes de la semana 7 de gestación, en la que ocurre la diferenciación de los genitales externos, con una notable mejora de la eficiencia del tratamiento.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  conhiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 17-α-hidroxilasa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen CYP17 (CYP17A1), y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).