Acondroplasia (Achondroplasia) - Gen FGFR3 

La acondroplasia es una alteración genética caracterizada por talla baja con acortamiento rizomélico de los huesos largos y macrocefalia. Se  trata de la forma más frecuente de enanismo. La acondroplasia es similar a otra alteración esquelética denominada hipocondroplasia, pero las características de la acondroplasia tienden a ser más graves.

Los rasgos característicos de la acondroplasia incluyen estatura baja, un tronco de tamaño promedio, brazos y piernas cortas, especialmente los brazos y los muslos, rango limitado de movimiento en los codos y macrocefalia con una frente prominente. Generalmente, los dígitos son cortos y el dedo anular y el dedo medio pueden divergir, dando a la mano una apariencia de tridente. Las personas con acondroplasia generalmente son de inteligencia normal. En general, los problemas de salud asociados con la acondroplasia incluyen apnea, obesidad e infecciones frecuentes del oído. En la infancia, los individuos afectados con frecuencia desarrollan lordosis y piernas arqueadas. Algunas personas afectadas también desarrollan cifosis y dolor de espalda. Una complicación potencialmente grave de la acondroplasia es la estenosis espinal, que puede comprimir la parte superior de la médula espinal. La estenosis espinal se asocia con dolor, hormigueo y debilidad en las piernas que pueden causar dificultad en la marcha. Otra complicación poco frecuente pero grave de la acondroplasia es la hidrocefalia, que puede causar un aumento del tamaño de la cabeza y anomalías cerebrales relacionadas.

Esta enfermedad es debida a mutaciones en el gen FGFR3, situado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3). Este gen, codifica una proteína denominada receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3. Esta proteína es parte de una familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos que comparten estructuras y funciones similares. Estas proteínas juegan un papel en varios procesos celulares importantes, incluyendo la regulación del crecimiento y la división celular, la determinación del tipo de célula, la formación de los vasos sanguíneos, la cicatrización de heridas y el desarrollo del embrión. La proteína FGFR3 atraviesa la membrana celular, de modo que un extremo de la proteína permanece en el interior de la célula y el otro extremo permanece en la superficie externa. Este posicionamiento de la proteína le permite interactuar con factores específicos de crecimiento en el exterior de la célula y recibir señales que controlan el crecimiento y el desarrollo. Cuando estos factores de crecimiento se unen a la proteína FGFR3, la proteína desencadena una cascada de reacciones químicas en el interior de la célula que la instruyen para llevar a cabo ciertos cambios, como la maduración de asumir funciones especializadas. Varias isoformas de la proteína FGFR3 se codifican a partir del gen FGFR3. Las diferentes isoformas se encuentran en diversos tejidos del organismo e interactúan con una variedad de factores de crecimiento. Muchas isoformas se encuentran en las células que forman los huesos. Se cree que en las células óseas, la proteína FGFR3 regula el crecimiento óseo mediante la osificación, particularmente en los huesos largos. Una isoforma particular de la proteína FGFR3 se encuentra específicamente en las células epiteliales, incluyendo las células que forman la epidermis.

Dos mutaciones identificadas en el gen FGFR3 representan más del 99% de los casos de acondroplasia. Ambas mutaciones conducen al mismo cambio en la proteína FGFR3. Específicamente, se reemplaza el aminoácido glicina por el aminoácido arginina en la posición 380 de la proteína (Gly380Arg o G380R). Como consecuencia, se genera un fallo de osificación endocondral en la placa del cartílago de crecimiento, donde se expresa FGFR3, generando un acortamiento de los huesos largos y una diferenciación anormal de otros huesos. Este fallo podría consistir en una alteración en la transmisión de señales intercelulares que activa al receptor independientemente de las señales fisiológicas, que serían inhibitorias en condiciones normales.

Esta frecuente homogeneidad en las mutaciones del gen FGFR3, al igual que ocurre en los casos de hipocondroplasia y de displasia tanatofórica, afecciones provocadas también por anomalías en el gen FGRF3véase Hipocondroplasia–gen FGFR3 y Displasia tanatofórica-gen FGFR3-, todas ellas con un elevado porcentaje de formas esporádicas, sugiere la posibilidad de que la elevada tasa mutacional de determinadas regiones del gen FGFR3 se deba a la existencia de puntos calientes (“hot spots”).

La acondroplasia se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Alrededor del 80% de las personas con acondroplasia tienen padres de estatura media. Estos casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen FGFR3. En el resto de casos, las personas con acondroplasia han heredado un gen FGFR3 alterado a partir de uno o dos padres afectados. Los individuos que heredan dos copias alteradas de este gen tienen generalmente una forma grave de acondroplasia que provoca un acortamiento extremo de los huesos y una caja torácica subdesarrollada. Estos individuos suelen nacer muertos o mueren poco después del nacimiento por insuficiencia respiratoria.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  conacondroplasia, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen FGFR3, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: biopsia de vellosidad coriónica o líquido amniótico en caso de diagnóstico prenatal y sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada en caso de diagnóstico postnatal. (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).