Hiperplasia adrenal primaria macronodular (Primary macronodular adrenal hyperplasia -PMAH-) – Genes ARMC5 y GNAS.

La hiperplasia adrenal primaria macronodular (PMAH) es una alteración caracterizada por múltiples nódulos en las glándulas suprarrenales. Estos nódulos, que generalmente se encuentran en ambas glándulas suprarrenales y varían en tamaño, conducen a un  agrandamiento de las glándulas suprarrenales y dan lugar a la producción de concentraciones de cortisol más altas de lo normal. El cortisol es una hormona importante que suprime la inflamación y protege al organismo del estrés físico, como la infección o trauma, a través de varios mecanismos que incluyen elevar las concentraciones de glucosa en la sangre.

En general, esta enfermedad se hace evidente alrededor de los 40 ó 50 años de edad. Se considera una forma de síndrome de Cushing, que se caracteriza por el aumento de las concentraciones de cortisol. Este incremento conduce al aumento de volumen en la cara y parte superior del organismo, piel frágil, pérdida ósea, fatiga y otros problemas de salud. Sin embargo, algunas personas con PMAH no manifiestan estos signos y síntomas, por lo que se dice que tienen el síndrome de Cushing subclínico.

La hiperplasia adrenal primaria macronodular es debida a mutaciones en el gen ARMC5 y en el gen GNAS. Las mutaciones en el gen ARMC5 son responsables de aproximadamente la mitad de todos los casos de la enfermedad. además, otras mutaciones en otros genes desconocidos, podrían dar lugar a la enfermedad.

El gen ARMC5, situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p11.2), codifica una proteína de la que se sabe poco. Esta proteína se encuentra principalmente en el citoplasma y su función depende de la interacción con otras proteínas. Además, se cree que actúa como un supresor tumoral. Al menos 24 mutaciones en el gen ARMC5 se han identificado en las personas con hiperplasia adrenal primaria macronodular (PMAH). Se cree que estas mutaciones alteran la función supresora tumoral de la proteína, lo que permite el crecimiento excesivo de ciertas células. No está claro por qué este crecimiento excesivo se limita a las glándulas suprarrenales en las personas afectadas.

El gen GNAS, situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.3), codifica la subunidad Gsα de la proteína de señalización Gs. Las proteínas G son transductores que median la unión del receptor extracelular de ligandos a los sistemas mensajeros intracelulares. Así pues, la actividad de la adenilato-ciclasa (liasa que cataliza la conversión de ATP a AMPc) está bajo control de la estimulación de Gs y de la inhibición de Gi. La enzima adenilato-ciclasa, está implicada en el control de la producción de varias hormonas que ayudan a regular la actividad de las glándulas endocrinas como la tiroides, hipófisis, ovarios,  testículos y las glándulas suprarrenales. Se cree que la enzima también desempeña un papel clave en la osteogénesis. De esta manera, la enzima ayuda al organismo a evitar la producción de hueso ectópico. Se han identificado al menos 2 mutaciones en el gen GNAS en las personas con hiperplasia adrenal primaria macronodular (PMAH). Se cree que estas mutaciones dan lugar a una proteína G hiperactiva que puede incrementar las concentraciones  de adenilato-ciclasa, lo que conduce a la sobreproducción de AMP cíclico (cAMP). Un exceso de cAMP puede desencadenar el crecimiento anormal de las células y conducir a los nódulos suprarrenales propios de PMAH.

Las personas con PMAH debido a mutaciones en el gen ARMC5 heredan una copia del gen mutado en cada célula. La herencia se considera autosómica dominante debido a que una copia del gen mutado es suficiente para hacer que un individuo sea susceptible a PMAH. Sin embargo, esta enfermedad se desarrolla sólo cuando los individuos afectados adquieren otra mutación en la otra copia del gen ARMC5 en ciertas células de las glándulas suprarrenales. Esta segunda mutación se describe como somática. En lugar de ser transmitido de padres a hijos, las mutaciones somáticas se adquieren durante la vida de una persona y están presentes sólo en ciertas células. Debido a que se requieren mutaciones somáticas para que se desarrolle la enfermedad, algunas personas que han heredado el gen alterado ARMC5 nunca desarrollan la enfermedad, una situación conocida como penetrancia reducida. Por su parte, cuando la enfermedad es debida a mutaciones genéticas GNAS, no se hereda. Las mutaciones de genes GNAS que dan lugar a PMAH son mutaciones somáticas.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con hiperplasia adrenal primaria macronodular (PMAH), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ARMC5 y GNAS, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).