Cáncer colorectal hereditario no polipósico; Lynch Síndrome de …, (Hereditary nonpolyposis colorectal cancer –HNPCC-; Lynch syndrome) – Genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, o EPCAM.
El síndrome de Lynch, denominado con frecuencia cáncer colorrectal hereditario no polipósico (HNPCC), es una alteración hereditaria que aumenta el riesgo de muchos tipos de cáncer, en particular el cáncer colorrectal. Las personas con síndrome de Lynch también tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de estómago, intestino delgado, hígado, vesícula, vías urinarias superiores, el cerebro y la piel. Además, las mujeres afectadas tienen un alto riesgo de cáncer de ovarios y endometrio. En ocasiones, las personas con síndrome de Lynch pueden desarrollar pólipos de colon.
Este proceso es debido a variaciones en los genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM. Los genes MLH1, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21.3), MSH2, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p21), MSH6, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p16) y PMS2, situado en el brazo corto del cromosoma 7 (7p22.2) están involucrados en la reparación de errores que se producen cuando el ADN se copia en preparación para la división celular. Las reparaciones se realizan mediante la eliminación de la secuencia de ADN que contiene errores y su sustitución por una secuencia de ADN corregido.
Aproximadamente el 50% de todos los casos de síndrome de Lynch se asocian con mutaciones en el gen MLH1, el 40% con mutaciones con el gen MSH2, el 10% con mutaciones en el gen MSH6 y el 2% de los casos con mutaciones en el gen PMS2. Las mutaciones en cualquiera de estos genes previenen la reparación adecuada de errores en la copia de ADN. A medida que las células anormales continúan dividiéndose, los errores acumulados pueden provocar un crecimiento celular descontrolado y posiblemente cáncer. Algunas mutaciones en los genes MLH1, MSH2 y MSH6 dan lugar a una variante del síndrome de Lynch denominada síndrome de Muir-Torre. A parte del cáncer colorrectal, las personas con esta afección tienen un mayor riesgo de desarrollar varios tumores poco frecuentes de la piel. Estos tumores cutáneos raros incluyen adenomas y carcinomas sebáceos, que se producen en las glándulas sebáceas. También pueden aparecer múltiples queratoacantomas, por lo general en áreas expuestas al sol de la piel. Además, algunas mutaciones en los genes MLH1 y PMS2 pueden provocar una variante del síndrome de Lynch denominada síndrome de Turcot, en el que además del cáncer colorrectal, las personas afectadas desarrollan un glioblastoma.
El gen EPCAM, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p21), codifica una proteína conocida como la molécula de adhesión celular epitelial (EpCAM). Esta proteína se encuentra en la membrana de las células epiteliales, donde contribuye a la adhesión celular. Además, la proteína en la membrana celular se puede escindir en una ubicación específica, liberando un fragmento denominad dominio intracelular (EpICD), que ayuda a transmitir señales desde el exterior de la célula al núcleo celular. EpICD se desplaza al núcleo y se une con otras proteínas, formando un complejo que regula la actividad de varios genes que están implicados en el crecimiento, la proliferación, la diferenciación y la migración celular.
Las mutaciones en el gen EPCAM representan hasta el 6% de los casos de síndrome de Lynch. En el cromosoma 2, el gen EPCAM se encuentra junto al gen MSH2. Cada gen codifica un ARNm, que sirve como el modelo genético para la fabricación de la proteína. Las mutaciones de genes EPCAM implicadas en el síndrome Lynch eliminan una región que señala el final del gen, lo que conduce a la formación de un mRNA largo que incluye tanto a EPCAM como a MSH2. Por razones desconocidas, estas mutaciones del gen EPCAM provocan que el gen MSH2 se inactive por un mecanismo conocido como la hipermetilación del promotor. La hipermetilación se produce cuando los grupos metilo se unen a la región promotora. Los grupos metilo adicionales unidos al promotor MSH2 reducen la expresión del gen MSH2, lo que significa que se codifica menos proteína en las células epiteliales. La proteína MSH2 desempeña un papel esencial en la reparación de errores en el ADN, por lo que la pérdida de esta proteína impide la reparación adecuada del ADN, y los errores se acumulan conforme las células continúan dividiéndose. Estos errores pueden conducir a un crecimiento celular descontrolado y aumentan el riesgo de cáncer.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar el riesgo de cáncer. Es importante tener en cuenta que las personas heredan un mayor riesgo de cáncer, no la enfermedad misma. No todas las personas que heredan mutaciones en estos genes desarrollarán cáncer.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con síndrome de Lynch o cáncer colorrectal hereditario no polipósico (HNPCC), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).