Cáncer de ovario (Ovarian cancer) - Genes BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2 y TP53 

El cáncer de ovario es una enfermedad que afecta a las mujeres, en la que ciertas células en el ovario se vuelven anormales y se multiplican sin control para formar un tumor. En alrededor del 90% de los casos, el cáncer de ovario se produce después de los 40 años, y la mayoría de los casos ocurren después de los 60 años.

 

La forma más frecuente de cáncer de ovario comienza en las células epiteliales de las fimbrias al final de una de las trompas de Falopio y, posteriormente, las células cancerosas migran al ovario. Sin embargo, este tipo cáncer puede surgir también en las células epiteliales en la superficie del ovario y en las células epiteliales peritoneales. Esta última forma de cáncer, denominado cáncer peritoneal primario, se asemeja al cáncer de ovario epitelial en su origen, los síntomas, la progresión y el tratamiento. El cáncer peritoneal primario se disemina con frecuencia a los ovarios, incluso en ausencia de éstos. Debido a que los cánceres que comienzan su desarrollo en los ovarios, las trompas de Falopio, y el peritoneo son tan similares y se propagan fácilmente desde una de estas estructuras a las demás, suelen ser difíciles de distinguir. En aproximadamente el 10% de los casos, el cáncer de ovario no se desarrolla en las células epiteliales sino en las células germinales o en las células de la granulosa.

 

Por lo general, en sus primeras etapas, el cáncer de ovario permanece asintomático. A medida que éste progresa, los signos y síntomas pueden incluir dolor o sensación de pesadez en la pelvis o parte baja del abdomen, hinchazón, sensación de saciedad rápida al comer, dolor de espalda, sangrado vaginal entre períodos menstruales o después de la menopausia, o cambios en los hábitos urinarios o intestinales. Sin embargo, estos cambios pueden ocurrir como parte de muchas alteraciones diferentes. Tener uno o más de estos síntomas no implica que una mujer tenga cáncer de ovario. En algunos casos, los tumores cancerosos pueden evolucionar a cánceres metastásicos. Si el cáncer de ovario se propaga, los tumores cancerosos aparecen con mayor frecuencia en la cavidad abdominal o en las superficies de los órganos cercanos, como la vejiga o el colon. Debido a que generalmente se diagnostica en una etapa avanzada, el cáncer de ovario puede ser difícil de tratar. Sin embargo, cuando se diagnostica y se trata a tiempo, la tasa de supervivencia a los 5 años es alta.

 

Este proceso es debido a mutaciones en genes críticos que controlan el crecimiento y la división celular o la reparación de ADN dañado, lo que permite que las células crezcan y se dividan sin control para desarrollar un tumor. Estos genes críticos son: TP53, BRCA1, BRCA2, MLH1 y MSH2.

 

El gen TP53, situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1), codifica una proteína denominada p53 que actúa como un supresor tumoral. Esta proteína está situada en el núcleo de las células en todo el organismo, donde se une directamente al ADN. Cuando el ADN en una célula se daña por agentes tales como los productos químicos tóxicos, la radiación o la luz solar ultravioleta (UV), esta proteína desempeña un papel crítico en la determinación de si el ADN es reparado o la célula dañada se somete a la apoptosis. Hasta la fecha, se han descrito 261 mutaciones en el gen TP53: mutaciones sin sentido (176), mutaciones de corte y unión –splicing- (27), mutaciones reguladoras (2), deleciones pequeñas (30), inserciones pequeñas (12), pequeños indeles (5), deleciones mayores (8), y reagrupamientos complejos (1).Las mutaciones somáticas del gen TP53 son frecuentes en el cáncer de ovario, ya que se producen en casi la mitad de los tumores ováricos. La mayoría de estas mutaciones cambian los aminoácidos en la proteína p53, lo que reduce o elimina la función supresora tumoral de la proteína. Debido a que la proteína alterada es menos capaz de regular el crecimiento y la división celular, se puede desarrollar un tumor canceroso.

 

Los genes BRCA1, situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21) y BRCA2, situado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q12.3), codifican proteínas que actúan como supresores tumorales. Estas proteínas participan en la reparación del ADN dañado. Las rupturas en el ADN pueden ser causadas ??por la radiación natural y médica u otras exposiciones ambientales, y también se producen cuando los cromosomas intercambian material genético en preparación para la división celular. Al ayudar a reparar el ADN, las proteínas BRCA1 y BRCA2 desempeñan un papel crítico en el mantenimiento de la estabilidad de la información genética de una célula. Además, se cree que la proteína BRCA1 y BRCA2 también regulan la actividad de otros genes y desempeñan un papel esencial en el desarrollo embrionario. Para llevar a cabo estas funciones, estas proteínas interactúan con muchas otras proteínas, incluyendo otros supresores tumorales y proteínas que regulan la división celular.

 

Se han descrito hasta la fecha 1.424 mutaciones en el gen BRCA1, de las cuales: mutaciones sin sentido (468), mutaciones de corte y unión –splicing- (117), mutaciones reguladoras (6), deleciones pequeñas (434), inserciones pequeñas (151), pequeños indeles (25), deleciones mayores (171), inserciones/duplicaciones mayores (32), reagrupamientos complejos (19) y variaciones de repetición (1). Por otro lado, se han descrito hasta ahora 1.165 mutaciones en el gen BRCA2: mutaciones sin sentido (378), mutaciones de corte y unión –splicing- (85), mutaciones reguladoras (1), deleciones pequeñas (461), inserciones pequeñas (166), pequeños indeles (25), deleciones mayores (32), inserciones/duplicaciones mayores (10) y  reagrupamientos complejos (7). Las mutaciones en estos genes alteran la reparación del ADN, permitiendo que mutaciones potencialmente perjudiciales persistan en el ADN. A medida que estos defectos se acumulan, pueden provocar que las células crezcan y se dividan sin control ni orden para desarrollar un tumor. Las mutaciones de línea germinal están involucradas en más de una quinta parte de los casos de cáncer de ovario. Entre el 65% y el 85% de estas mutaciones se encuentran en el gen BRCA1 o en el gen BRCA2. Estas mutaciones de genes se describen como "mutaciones de alta penetrancia" debido a que se asocian con un alto riesgo de desarrollar cáncer de ovario. En comparación con un riesgo de por vida de 1,6% de desarrollar cáncer de ovario en las mujeres en la población total, el riesgo de por vida en las mujeres con una mutación del gen BRCA1 es de 30% a 60%, y el riesgo de por vida en las mujeres con una mutación del gen BRCA2 es de 12% a 25%. Los varones con mutaciones en estos genes también tienen un mayor riesgo de desarrollar varias formas de cáncer.

 

Los genes MLH1, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21.3) y MSH2, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p21), codifican proteínas que desempeñan un papel esencial en la reparación del ADN. Estas proteínas ayudan a reparar errores que se producen en la copia del ADN en preparación para la división celular.  Las reparaciones se realizan mediante la eliminación de una sección de ADN que contiene errores y la sustitución de la sección con una secuencia de ADN corregido. Un aumento significativo del riesgo de cáncer de ovario es también una característica de ciertos síndromes genéticos poco comunes, incluyendo el síndrome de Lynch. El síndrome de Lynch se asocia más con mutaciones en el gen MLH1 o MSH2 y representa entre el 10% y el 15% de los cánceres de ovario hereditarios. Otros síndromes genéticos raros también pueden estar asociados con un mayor riesgo de cáncer de ovario.

 

Hasta la fecha, se han descrito 864 mutaciones en el gen MLH1: mutaciones sin sentido (283), mutaciones de corte y unión –splicing- (146), mutaciones reguladoras (8), deleciones pequeñas (193), inserciones pequeñas (80), pequeños indeles (17), deleciones mayores (114), inserciones/duplicaciones mayores (15) y reagrupamientos complejos (8). Por su parte, se han descrito hasta ahora 839 mutaciones en el gen MSH2: mutaciones sin sentido (263), mutaciones de corte y unión –splicing- (91), mutaciones reguladoras (2), deleciones pequeñas (170), inserciones pequeñas (83), pequeños indeles (13), deleciones mayores (189), inserciones/duplicaciones mayores (20) y  reagrupamientos complejos (8).Las mutaciones en cualquiera de estos genes pueden permitir que las células crezcan y se dividan sin control, lo que lleva al desarrollo de un tumor canceroso. Al igual que los genes BRCA1 y BRCA2, estos genes se consideran "alta penetrancia" debido a que las mutaciones aumentan en gran medida la probabilidad de desarrollar cáncer de una persona.

 

Las mutaciones germinales en docenas de otros genes han sido identificados como posibles factores de riesgo para el desarrollo de cáncer de ovario. Estos genes se describen como "de baja penetrancia" o "penetrancia moderada" debido a que los cambios en cada uno de estos genes parecen tener sólo una pequeña o moderada contribución al riesgo global de cáncer de ovario. Algunos de estos genes codifican proteínas que interaccionan con las proteínas codificadas por los genes BRCA1 o BRCA2. Además de los cambios genéticos, se han identificado muchos factores personales y ambientales que contribuyen al riesgo de desarrollar cáncer de ovario en las mujeres. Estos factores incluyen la edad, el origen étnico, así como factores hormonales y reproductivos. Una historia de cáncer de ovario en miembros de la familia estrechamente relacionados es también un factor de riesgo importante, sobre todo si el cáncer se produjo a comienzos de la edad adulta.

 

La mayoría de los casos de cáncer de ovario son esporádicos y no son debidos a  factores genéticos heredados. Estos cánceres se asocian con mutaciones somáticas que se adquieren durante la vida de una persona. En general, una predisposición al cáncer debida a una mutación germinal se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar la probabilidad de desarrollar cáncer. Aunque el cáncer de ovario se produce sólo en las mujeres, el gen mutado puede ser heredado de la madre o el padre. Es importante tener en cuenta que las personas heredan una mayor probabilidad de desarrollar cáncer, no la enfermedad misma. No todas las personas que heredan mutaciones en estos genes desarrollan cáncer.

 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con cáncer de ovario, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes TP53, BRCA1, BRCA2, MLH1 y MSH2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: por ser en la mayoría de los casos mutaciones somáticas no heredadas se recomienda enviar biopsia tisular. Para el caso de mutaciones heredadas sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).