Paraganglioma no sindrómico (Nonsyndromic paraganglioma) – Genes VHL, RET, SDHB, SDHD, TMEM127, SDHA, y KIF1B.

El paraganglioma es un tipo de tumor benigno que se desarrolla en los paraganglios. Los paragangliomas se encuentran generalmente en la cabeza, el cuello o el dorso. Sin embargo, un tipo de paraganglioma conocido como feocromocitoma se desarrolla en las glándulas suprarrenales. La mayoría de las personas con paraganglioma desarrollan sólo un tumor en su vida. Algunas personas desarrollan un paraganglioma o feocromocitoma como parte de un síndrome hereditario que puede afectar a otros órganos y tejidos en el organismo. Sin embargo, estos tumores con frecuencia no están asociados con ningún síndrome, en cuyo caso la alteración se denomina paraganglioma no sindrómico o feocromocitoma.

Otros feocromocitomas y paragangliomas están asociados con los ganglios del sistema nervioso simpático. Aunque la mayoría de los paragangliomas simpáticos son feocromocitomas, algunos se encuentran fuera de las glándulas suprarrenales, por lo general en el abdomen, y son denominados paragangliomas extra suprarrenales. Los paragangliomas simpáticos, incluyendo los feocromocitomas, producen catecolaminas, como la epinefrina o la noradrenalina. Este exceso de catecolaminas pueden causar signos y síntomas, como hipertensión, palpitaciones, cefaleas, o sudoración. La mayoría de los paragangliomas están asociados con los ganglios del sistema nervioso parasimpático, que controla las funciones involuntarias del organismo tales como la digestión y la formación de saliva. Los paragangliomas parasimpáticos, que suelen localizarse en la cabeza y el cuello, por lo general no producen hormonas. Sin embargo, los tumores grandes pueden causar signos y síntomas tales como tos, pérdida de la audición en un oído, o dificultad para tragar. Aunque la mayoría de los paragangliomas y feocromocitomas son benignos, pero algunos pueden convertirse en malignos y producir metástasis. Los paragangliomas extra-adrenales se convierten en malignos con más frecuencia que otros tipos de paraganglioma o feocromocitoma.

Ambas formas sindrómicas y no sindrómicas de paraganglioma y feocromocitoma son debidas a mutaciones en los genes BVS, RET, SDHB y SDHD, mientras que las mutaciones en los gens TMEM127, SDHA, y KIF1B, se han identificado en las personas con la forma no sindrómica. Las mutaciones genéticas aumentan el riesgo de desarrollar paraganglioma o feocromocitoma al afectar el control del crecimiento y la división celular.

El gen KIF1B, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.2), es un gen supresor tumoral que codifica una proteína denominada kinesin 1B, parte de la familia de las proteínas kinesinas. Estas proteínas son esenciales para el transporte de materiales en el interior de las células. Además de sus funciones de transporte, la proteína kinesin 1B parece estar implicada en la apoptosis. Se han descrito hasta el momento 6 mutaciones sin sentido y una deleción mayor en el gen KIF1B.  Estas mutaciones han sido identificadas en individuos con el tipo de paraganglioma denominado feocromocitoma. Los feocromocitomas afectan específicamente a las glándulas suprarrenales. Estos tumores con frecuencia no causan síntomas, pero en algunos casos pueden producir un exceso de hormonas que causan una hipertensión arterial excesivamente alta. Las mutaciones genéticas KIF1B están asociadas con feocromocitoma no sindrómico, lo que significa que los tumores se presentan sin características adicionales de un síndrome hereditario. Se cree que las mutaciones en el gen KIF1B pueden alterar la apoptosis, permitiendo que las células crezcan y se dividan demasiado rápido o de forma incontrolada y, potencialmente, dar lugar a la formación de tumores.

El gen RET, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q11.2), codifica una proteína que está implicada en la señalización en el interior de las células. Esta proteína parece ser esencial para el desarrollo normal de varios tipos de células nerviosas, incluyendo las neuronas entéricas y el sistema nervioso autónomo. La proteína RET también es necesaria para el desarrollo normal del riñón y la espermatogénesis. Las mutaciones en el gen RET aumentan el riesgo de desarrollar feocromocitoma. Se han descrito al menos 316 mutaciones en el gen RET. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (230), mutaciones de corte y unión –splicing- (31), mutaciones reguladoras (8), deleciones pequeñas (17), inserciones pequeñas (11), inserciones/deleciones pequeñas (13), deleciones mayores (3) y reagrupamientos complejos (3). Estas mutaciones probablemente den lugar a una proteína RET hiperactiva que puede desencadenar que las células crezcan y se dividan sin control y pueden provocar la formación de tumores.

El gen SDHA, situado en el brazo corto del cromosoma 5 (5p15), codifica una de las cuatro subunidades de la enzima succinato deshidrogenasa (SDH). La enzima SDH juega un papel crítico en las mitocondrias. Dentro de la mitocondria, la enzima SDH une dos vías importantes en la conversión de energía: el ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs) y la fosforilación oxidativa. Como parte del ciclo del ácido cítrico, la enzima SDH convierte el  succinato en fumarato. Durante esta reacción, se liberan electrones. La proteína SDHA es la subunidad activa de la enzima que realiza la conversión de succinato, y también ayuda a la transferencia de electrones a la vía de la fosforilación oxidativa. En la fosforilación oxidativa, los electrones ayudan a crear una carga eléctrica que proporciona la energía para la producción de trifosfato de adenosina (ATP), principal fuente de energía celular. El succinato, el compuesto en el que la enzima SDH actúa, es un sensor de oxígeno en la célula y puede ayudar a constituir vías específicas que estimulan las células a crecer en un ambiente bajo en oxígeno. En particular, succinato estabiliza una proteína denominada factor inducible por hipoxia (HIF) mediante la prevención de una reacción que permitiría a HIF descomponerse. HIF controla varios genes importantes implicados en la división celular y la formación de nuevos vasos sanguíneos en un ambiente hipóxico. Además, el gen SDHA es un gen supresor de tumores. Se han descrito hasta el momento 11 mutaciones sin sentido en el gen SDHA. Las mutaciones del gen SDHA son más frecuentes en las personas con paraganglioma, pero se han encontrado también en las personas con feocromocitoma. Específicamente, las mutaciones de genes SDHA se asocian con paraganglioma o feocromocitoma no sindrómico. Una sola mutación en el gen SDHA aumenta el riesgo de que una persona desarrolle la enfermedad. Sin embargo, se necesita una mutación adicional (mutación somática) que elimina la copia normal del gen para causar la formación de tumores. Las mutaciones en el gen SDHA dan lugar a la codificación de una enzima SDH con poca o ninguna actividad. Debido a que la enzima SDH mutada no puede convertir succinato a fumarato, el succinato se acumula en la célula. El exceso de succinato estabiliza anormalmente HIF, que también se acumula en las células. El exceso de HIF estimula las células a que se dividan y se desencadena la producción de vasos sanguíneos cuando no son necesarios. La división celular rápida y sin control, junto con la formación de nuevos vasos sanguíneos, puede causar el desarrollo de tumores.

El gen SDHB, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.1-p35), codifica una de las cuatro subunidades de la enzima succinato deshidrogenasa (SDH). Al igual que el gen SDHA, el gen SDHB es un supresor tumoral. Se han descrito al menos 161 mutaciones en el gen SDHB. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (79), mutaciones de corte y unión –splicing- (24), deleciones pequeñas (30), inserciones pequeñas (11), inserciones/deleciones pequeña (3), deleciones mayores (13) e inserciones/duplicaciones mayores (1). Estas mutaciones disminuyen la actividad de la enzima SDH, que estabiliza la proteína HIF, haciendo que se acumule en las células. El exceso de proteína HIF estimula anormalmente la división celular y la formación de vasos sanguíneos, lo que puede dar lugar a la formación de tumores.

El gen SDHD, situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q23), codifica una de las cuatro subunidades de la enzima succinato deshidrogenasa (SDH). El gen SDHD, al igual que los genes SDHASDHB es un supresor tumoral. Se han descrito al menos 120 mutaciones en el gen SDHD. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (51), mutaciones de corte y unión –splicing- (11), deleciones pequeñas (31), inserciones pequeñas (11), inserciones/deleciones pequeñas (2), deleciones mayores (13) y reagrupamientos complejos (1). Las mutaciones en el gen SDHD se han indentificado en algunos casos de paraganglioma no sindrómico o feocromocitoma. Estas mutaciones disminuyen la actividad de la enzima SDH, que estabiliza la proteína HIF, haciendo que se acumule en las células. El exceso de proteína HIF estimula anormalmente la división celular y la formación de vasos sanguíneos, que pueden conducir a la formación de tumores.

El gen TMEM127, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q11.2), codifica una proteína que actúa como supresora tumoral. La proteína TMEM127 controla una vía de señalización que guía el crecimiento y la supervivencia celular. Aunque la acción específica de la proteína TMEM127 se desconoce, esta vía, regulada por el complejo de proteínas mTORC1, se bloquea por la proteína TMEM127. Se han descrito al menos 21 mutaciones en el gen TMEM127. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (13), mutaciones de corte y unión –splicing- (3), mutaciones reguladoras (1), deleciones pequeñas (2) e inserciones pequeñas (2). La mayoría de las personas con paraganglioma o feocromocitoma relacionados con TMEM127 adquieren una mutación adicional (mutación somática) que elimina la copia normal del gen. Las mutaciones en este gen dan lugar a la reducción o ausencia de proteínas TMEM127. Como consecuencia, la vía de crecimiento celular controlado por la proteína TMEM127 se encuentra anormalmente activa, conduciendo a la formación de tumores.

El gen VHL, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25.3), codifica una proteína que actúa como parte de un complejo denominado el complejo de VCB-CUL2. Este complejo dirige a otras proteínas a ser degradadas por la célula cuando ya no son necesarias. La degradación de proteínas es un proceso normal que elimina las proteínas dañadas o innecesarias y ayuda a mantener las funciones normales de las células. Uno de los objetivos del complejo VCB-CUL2 es la proteína HIF-2α. HIF-2α es una subunidad del complejo HIF, que desempeña un papel crítico en la capacidad del organismo para adaptarse a los cambios en los niveles de oxígeno. HIF controla varios genes implicados en la división celular, la formación de nuevos vasos sanguíneos, y la producción de eritrocitos. Además, es el principal regulador de la hormona eritropoyetina, que controla la producción de eritrocitos. La función del HIF es particularmente importante cuando los niveles de oxígeno son más bajos de lo normal (hipoxia). Sin embargo, cuando el oxígeno adecuado está disponible, el complejo de VCB-CUL2 hace que HIF se acumule de manera inapropiada en las células. La proteína VHL probablemente juega un papel en otras funciones celulares, incluyendo la regulación de otros genes y el control de la división celular, por lo que esta proteína se considera un supresor tumoral. La proteína VHL también está involucrada en la formación de la matriz extracelular. Se han descrito al menos 504 mutaciones en el gen VHL. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (226), mutaciones de corte y unión –splicing- (23), mutaciones reguladoras (1), deleciones pequeñas (80), inserciones pequeñas (49), inserciones/deleciones pequeñas (10), deleciones mayores (113) e inserciones/duplicaciones mayores (2). Mutaciones del gen VHL asociadas con paraganglioma no sindrómica o feocromocitoma pueden heredarse o puede ocurrir espontáneamente (mutaciones novo o somáticas). Estos cambios alteran la función de la proteína, lo que provoca que HIF-2α no se descomponga, y se acumule en las células. El exceso de HIF estimula las células para que se dividan de manera anormal y desencadena la producción de vasos sanguíneos cuando no son necesarios, lo que puede conducir al desarrollo de paraganglioma o feocromocitoma.

El paraganglioma no sindrómico se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar el riesgo de desarrollar un paraganglioma o feocromocitoma. Las personas con mutaciones en el gen heredan un mayor riesgo de esta enfermedad, no la enfermedad en sí. Además, no todas las personas con afectadas tienen una mutación en el gen, y no todas las personas con una mutación genética desarrollarán la enfermedad. Sin embargo, la mayoría de los casos de paraganglioma no sindrómico y feocromocitoma se consideran esporádicos, lo que significa que los tumores se presentan en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con paraganglioma no sindrómico, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes VHL, RET, SDHB, SDHD, TMEM127, SDHA y KIF1B, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).