Sobrecrecimientos relacionados con PIK3CA (PROS: PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum) - Gen PIK3CA.
Los sobrecrecimientos relacionados con el gen PIK3CA (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha), al haberse encontrado mutaciones somáticas en este gen han pasado a denominarse PROS (PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum). Estas alteraciones forman un conjunto que pueden afectar a varias regiones del organismo y varían en la gravedad de sus presentaciones clínicas en los pacientes afectados, de forma que algunas parecen tener una distribución específica en algunos tejidos, mientras que otras son más pleiotrópicas.
Inicialmente, en 1997, se describió una nueva alteración de sobrecrecimiento con una combinación que incluía macrocefalia, megalencefalia, telangiectasia congénita, cutis marmorata y anomalías de los pies diferente de la alteración conocida como cutis marmorata telangiectasia congénita. Los síndromes de megalencefalia (MEG), surgen como alteraciones esporádicas de sobrecrecimiento, y se asocian como malformaciones adicionales variables, como son displasia cortical, desarrollo de anomalías vasculares, malformaciones distales de extremidades, y displasias variables del tejido conjuntivo. Después se reconocieron dos síndromes de megalencefalia (MEG):
- Síndrome de megalencefalia-malformación capilar (MCAP: Megalencephaly-Capillary Malformation syndrome), antes llamado síndrome de macrocefalia-malformación capilar (MCM: Macrocephaly-Capillary Malformation), Este es un proceso caracterizado por la afectación del sistema nervioso central, desregulación del crecimiento con asimetrías corporales (hemihiperplasias), anomalías vasculares y malformaciones distales de las extremidades (polidactilia y sindactilia). Este síndrome se caracteriza por un conjunto básico de alteraciones cerebrales que incluyen la megalencefalia, la ventriculomegalia (que puede progresar a hidrocefalia), la ectopia tonsilar cerebelosa (que puede progresar a la malformación de Chiari) y las anomalías corticales cerebrales, especialmente polimicrogiria –PMG-. Un pequeño porcentaje de individuos con MCAP han desarrollado tumores (en particular, tumor de Wilms y meningiomas). Algunos signos clínicos son similares a los encontrados en el síndrome MPPH (ver a continuación). El síndrome MCAP puede diferenciarse del síndrome MPPH basándose en algunos hechos somáticos que se encuentran en el nacimiento, como las malformaciones cutáneas vasculares, especialmente capilares en la cara, y el cutis marmorata; la sindactilia y la polidactilia postaxial, o polisindactilia; la displasia del tejido conectivo y el crecimiento focal o segmentario corporal.
- Síndrome de Megalencefalia-Polimicrogiria-Polidactilia-Hidrocefalo (MPPH: Megalencephaly-Polymicrogyria-Polydactyly-Hidrocephalus syndrome), que está muy relacionado con el síndrome MCAP, pero carece de las malformaciones vasculares y de la sindactilia encontradas en el síndrome MCAP.
Estas dos alteraciones poseen afectación cerebral similares con megalencefalia (o hemimegalencefalia), ventriculomegalia, polimicrogiria y ectopia cerebelar tonsilar que progresa a la anomalía de Chiari. En casi todos los casos de los síndromes MCAP/MPPH se han descrito mutaciones postcigóticas, en el gen PIK3CA, y en algunos casos se han detectado mutaciones en los genes AKT3 y PIK3R2. Más recientemente se describieron mutaciones en el gen CCND2 en pacientes con síndrome MPPH que carecían de mutaciones en los genes de la vía PI3K/AKT.
Además de los síndromes MCAP y MPPH, se han descrito mutaciones postcigóticas en el gen PIK3CA en otros síndromes de sobrecrecimiento, como:
- Síndrome CLOVES (Congenital lipomatous asymmetric overgrowth of the trunk, lymphatic, capillary, venous, and combined-type vascular malformations, epidermal nevi, skeletal and spinal abnormalities). Este síndrome difiere del síndrome MCAP por una mayor desregulación del crecimiento, con tejidos lipomatosos que muestran sobrecrecimientos congénitos complejos que típicamente aparecen como masas lipomatosas en el tronco, junto con una combinación de malformaciones vasculares y linfáticas. Este síndrome se caracteriza por el sobrecrecimiento lipomatoso congénito, malformaciones vasculares, nevus epidérmico, anomalías esqueléticas y espinales (escoliosis).
- Hemihiperplasia lipomatosa múltiple (HHML: Hemihyperplasia Multiple Lipomatosis). Este proceso fue descrito originalmente como anomalías moderadas de asimetría y sobrecrecimiento con múltiples lipomas subcutáneos, y la hemihiperplasia podía ser estática o levemente progresiva.
- Sobrecrecimiento fibroadiposo FAO (Fibroadipose overgrowth). Este síndrome comparte con el síndrome CLOVES algunas características clínicas y moleculares, y puede afectar al tronco o a las extremidades. Se caracteriza por sobrecrecimientos segmentarios progresivos en varias regiones corporales, incluyendo órganos internos, tejidos subcutáneos, musculares, fibroadiposo y esquelético. La principal manifestación de este proceso es un sobrecrecimiento segmentario y progresivo de tejido subcutáneo y visceral fibroadiposo, algunas veces asociado con sobrecrecimiento esquelético y muscular. Recientemente, se han diagnosticado pacientes con lipomatosis infiltrante facial caracterizada por sobrecrecimiento hemifacial de tejidos blandos y esqueléticos, desarrollo precoz dental, macrodontia, hemimacroglosia, y neuromas mucosos. También existen superposiciones de manifestaciones entre los síndromes HHML, FAO y algunos casos de síndrome CLOVES.
- Síndrome de Macrodactilia (Macrodactilia tipo I o hamartoma lipofibromatoso de nervios), también conocido como macrodistofia lipomatosa. Este proceso se caracteriza por agrandamiento del tejido fibrograso y sobrecrecimiento óseo, típicamente en el territorio inervado por un nervio con incremento del diámetro y longitud de nervios periféricos. Un subgrupo de pacientes con macrodactilia también tienen hemihiperplasia muscular. Las descripciones originales de los síndromes de macrodactilia, FAO y HHML se superponían y eran difíciles de diferenciar unas de otras.
Alteraciones genéticas
Estos síndromes de megalencefalia con malformación capilar no se heredan. En las personas afectadas, una mutación en el gen PIK3CA surge aleatoriamente en una célula durante las primeras etapas del desarrollo antes del nacimiento. A medida que las células continúan dividiéndose, algunas células tendrán la mutación y otras no, una situación conocida como mosaicismo.
Estos procesos se deben a mutaciones postcigóticas heterocigóticas del gen PIK3CA. Este gen forma parte de la vía P13K/AKT/mTOR, en la que participan los productos de codificación de 21 genes (PIK3R1, PIK3R2, PIK3CA, PTEN, PDK1, PDK2, KRAS, AKT1, AKT2, AKT3, RICTOR, MAPKAP1, MLST8, MTOR, IRS1, GAB1, GAB2, THEM4, MAPK8I1, PTPN11, RAPTOR).
El gen PIK3CA, (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha), situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q26.32), codifica la proteína p110α, una subunidad de la enzima fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). La proteína p110α es una subunidad catalítica, debido a que realiza la acción de PI3K, mientras que la otra subunidad (codificada por un gen diferente), regula la actividad de la enzima. Al igual que otras quinasas, PI3K añade un grupo de fosfato a otras proteínas a través de la fosforilación. La enzima PI3K desempeña un papel en la señalización química en el interior de las células. La señalización de PI3K es importante para muchas actividades celulares, incluyendo el crecimiento y la proliferación celular, la migración celular, la codificación de nuevas proteínas, el transporte de sustancias en el interior de las células, así como la supervivencia celular. Estas funciones son importantes para el desarrollo de los tejidos en todo el organismo, incluyendo el cerebro y los vasos sanguíneos. Se cree que la señalización de PI3K puede estar implicada en la regulación de varias hormonas y puede desempeñar un papel en la maduración de los adipocitos.
La mayoría de las mutaciones del gen PIK3CA asociadas con MCAP sustituyen aminoácidos en la proteína p110α dando lugar a la codificación de una subunidad p110α alterada que provoca la sobreactivación de PI3K. La quinasa alterada desencadena una señalización química no regulada en las células, lo que permite que las células crezcan y se dividan de forma continua. El aumento de la proliferación celular da lugar al crecimiento excesivo del cerebro y de otros tejidos y órganos en las personas con MCAP. A pesar de la implicación de las mutaciones del gen PIK3CA en algunos cánceres y en el crecimiento excesivo de las células debido a cambios en este gen, los individuos con MCAP no parecen tener un riesgo elevado de desarrollar cáncer.
Criterios diagnósticos requeridos para el diagnóstico de síndrome PROS
- Presencia de al menos una mutación somática. Si no se encuentra debe considerarse el diagnóstico de PROS únicamente como presuntivo.
- Comienzo congénito o en la niñez inicial.
- Sobrecrecimiento esporádico y en mosaico.
- Algunos de los hechos descritos a continuación, como criterios asociados o aislados.
Criterios asociados (dos o más)
- Sobrecrecimiento adiposo, muscular, nervioso, o esquelético.
- Malformaciones vasculares: capilar, venosa, arteriovenosas o linfáticas.
- Presencia de nevus epidérmico.
Criterios aislados
- Malformaciones linfáticas grandes aisladas.
- Macrodactilia aislada o sobrecrecimiento de pies o manos, sobrecrecimiento de extremidades (sinónimos: macrodistrofia lipomatosa, macrodactilia fibrolipomatosa, gigantismo).
- Sobrecrecimiento adiposo en el tronco.
- Hemimegalencefalia (bilateral) / Megalencefalia displástica/Displasia focal cortical.
- Presencia de nevus epidérmico.
- Queratosis seborreica.
- Queratosis liquenoide benigna.
Diagnóstico diferencial
Existen varios síndromes que deben diferenciarse del síndrome PROS, ya que comparten algunas manifestaciones clínicas que se superponen, como pueden ser las hemihiperplasias, los sobrecrecimientos, las anomalías vasculares y cutáneas, el desarrollo de tumores, y la escoliosis, entre otras.
Entre estos síndromes se incluyen:
- Síndrome Proteus (PS: Proteus syndrome) – AKT1.
- Síndrome PTEN tumor harmatoma (PHTS: PTEN Hamartoma Tumor Syndrome) – Gen PTEN.
- Síndrome de Cowden segmetario tipo II – Genes PTEN, KLLN, SDHB y SDHD.
- Neurofribromatosis tipo 1 – Gen NF1.
- Síndrome de Nevus epidérmico – Gen FGFR3.
Procesos tumorales relacionados con PIK3CA
- Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (Head and neck squamous cell carcinoma -HNSCC-)
El carcinoma de células escamosas es un tipo de cáncer que se origina a partir de las células escamosas, que se localizan en la capa externa de la piel y en las membranas mucosas. HNSCC se clasifica en función de su ubicación, pudiendo desarrollarse en la cavidad oral, la orofaringe, la cavidad nasal y los senos paranasales, la nasofaringe, la laringe o en la hipofaringe. Dependiendo de la ubicación, el cáncer puede dar lugar a la formación de úlceras en la boca y la garganta, hemorragia, dolor en la boca, congestión de los senos paranasales, dolor de garganta, dolor de oído, dolor al tragar o dificultad para tragar, voz ronca, dificultad respiratoria e inflamación de los ganglios linfáticos. HNSCC puede diseminarse a otras partes del organismo como los ganglios linfáticos o los pulmones, lo que puede ser fatal.
Las mutaciones del gen PIK3CA implicadas en el carcinoma de células escamosas dan lugar a la codificación de una subunidad p110α alterada que provoca la sobreactivación de PI3K. La quinasa alterada desencadena una señalización química no regulada en las células, lo que permite que las células crezcan y se dividan de forma continua.
- Otros cánceres
Las mutaciones en el gen PIK3CA están involucradas en muchos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de ovario (30%), de cerebro (27%), de estómago (25%), de mama (8%) y de pulmón (4%). Estas mutaciones también están involucradas en el cáncer colorrectal. Las mutaciones asociadas al desarrollo de cáncer cambian aminoácidos puntuales en la proteína p110α. Dos mutaciones comunes se producen en la misma región y cambian el aminoácido glutamato en la posición 542 o en la posición 545 de la proteína p110α, por el aminoácido lisina (Glu542Lys y Glu545Lys, respectivamente). Otras dos mutaciones comunes se producen en otra región, en donde el aminoácido histidina es sustituido por el aminoácido arginina o leucina en la posición 1047 de p110α (His1047Arg y His1047Leu, respectivamente). Las mutaciones del gen PIK3CA asociadas con cáncer dan lugar a la codificación de una subunidad p110α que altera la regulación de la señal de PI3K. Un aumento en la señalización de PI3K da lugar a la proliferación anormal de las células, lo que provoca el desarrollo de cáncer.
Las mutaciones del gen PIK3CA implicadas en el desarrollo de cáncer son somáticas, lo que significa que se adquieren durante la vida de una persona y están presentes sólo en las células tumorales.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones en el gen PIK3CA, o de otros genes de la vía P13K/AKT/mTOR como son los genes AKT, PIK3R2, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: al tratarse genéticamente de un mosaicismo, sólo algunas células del organismo, e incluso de la zona afectada, muestran las mutaciones. Por esta razón, las células de sangre periférica es muy probable que no las tengan, por lo que estas muestras no son recomendadas. Deben estudiarse muestras de biopsias de los tejidos afectados, a ser posible sin incluir en parafina para obtener mayor rendimiento en los procedimientos. No obstante, hay que tener en cuenta que la utilidad de las muestras depende del porcentaje de células afectadas que contengan, y que en las mejores circunstancias, sólo se obtienen resultados positivos en un porcentaje limitado de los casos. En algunas localizaciones en las que no sea accesible la muestra sin utilizar procedimientos invasivos, como ocurre en los casos de macrocefalia, se han obtenido resultados utilizando muestras de saliva, sobre todo cuando existe un sobrecrecimiento de las glándulas salivares. Recientemente se han obtenido buenos resultados con muestras de piezas dentales, incluso de dientes caducos.