Demencia frontotemporal relacionada con granulina (GRN) (GRN-related frontotemporal dementia) - Gen GRN.           

La demencia frontotemporal asociada con GRN es un proceso cerebral progresivo que afecta a la conducta, el lenguaje y los movimientos. Los síntomas de esta enfermedad suelen manifestarse en la década de los 50 ó 60 años y los afectados, en general, viven 6 ó 7 años después de comenzar los síntomas, aunque existen variaciones significativas, incluso en personas de una misma familia.

Los cambios de conducta son los primeros síntomas de este tipo de demencia, e  incluyen cambios de la personalidad, el juicio y el discernimiento, siendo difícil para los afectados el trato adecuado con otras personas. Los afectados se distraen fácilmente y no completan misiones, cada vez necesitan más ayuda en el cuidado personal y en otras actividades cotidianas.  Muchos tienen afectación de la palabra y del lenguaje, y pueden tener dificultad para hablar, recordar palabras y nombres (disnomia). Con el tiempo, pueden perder completamente la capacidad para comunicarse. Algunas personas afectadas pueden tener problemas de movimiento, como parkinsonismo y síndrome corticobasal. Los signos y síntomas de estas afecciones incluyen rigidez, bradiquinesia, mioclonus, distonía y, apraxia.

Este proceso es la consecuencia de mutaciones en el gen GRN (granulina), localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21.32), que codifica la proteína “granulina” (progranulina). La granulina es activa en muchos tejidos corporales, pero es más activa en las células que se dividen con rapidez, como las células cutáneas y de la mucosa gastrointestinal, donde participa en el control del crecimiento, la división y la supervivencia celulares. También juega un papel importante en el desarrollo embrionario inicial, en la regulación de la respuesta inmunitaria y en la cicatrización de las heridas. La función de la granulina en el cerebro no se conoce bien, aunque parece que intervendría en la supervivencia de las neuronas.

Se han identificado más de 65 mutaciones en el gen GRN en las personas afectadas por  este tipo de demencia. La mutación más frecuente es la Arg493Ter (R493X) que origina una terminación prematura en la síntesis de la proteína. La mayoría de las mutaciones de este gen impedirían que se codificara la granulina a partir de una de las copias del gen. Como consecuencia, la célula produciría únicamente la mitad de la cantidad habitual de granulina. Algunos estudios han demostrado que esta afectación se caracteriza por la elaboración de una proteína llamada TAR DNA-binding protein (TDP-43) en algunas neuronas. La proteína TDP-43 forma agregados que pueden interferir con las funciones celulares y finalmente conducir a la muerte de las células. Se está investigando la interrelación entre la deficiencia de granulina y el acumulo intracelular de la proteína TDP-43. En los afectados existe una pérdida gradual de neuronas en los lóbulos frontales y temporales del cerebro. El lóbulo frontal está implicado en el razonamiento, planificación, juicio y resolución de problemas, mientras que el lóbulo temporal participa en la audición, palabra, memoria y emociones. La muerte de las neuronas de estas áreas conlleva los problemas que manifiestan estos pacientes. Sin embargo, no está claro por qué en las personas afectas de este tipo de demencia, la pérdida de neuronas ocurre en los lóbulos frontales y temporales con más frecuencia que en otras regiones cerebrales.

Este proceso se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para provocar el proceso. En la mayoría de los casos, un afectado tiene un progenitor u otros miembros familiares con el proceso.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con la demencia frontotemporal asociada con GRN, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen GRN, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).