Surfactante, Disfunción de …, (Surfactant dysfunction) - Genes SFTPB, SFTPC, ABCA3, CSF2RA y CSF2RB
La disfunción de surfactante, también conocida como enfermedad pulmonar intersticial por deficiencia de surfactante, es una alteración pulmonar que provoca problemas respiratorios. Esta enfermedad es debida a alteraciones en la composición o la función de surfactante, una mezcla de fosfolípidos y proteínas que recubre el tejido pulmonar y que facilita la respiración. Sin surfactante normal, el recubrimiento alveolar se adhiere entre sí después de la exhalación, haciendo que los alvéolos se colapsen. Como resultado, llenar los pulmones de aire en cada respiración se vuelve muy difícil, y se afecta la oxigenación sanguínea y tisular.
Los signos y síntomas de la enfermedad pueden variar en gravedad. La forma más grave de esta enfermedad provoca el síndrome de dificultad respiratoria en los recién nacidos. Los recién nacidos afectados tienen dificultad grave para respirar y no pueden obtener suficiente oxígeno. La falta de oxígeno puede dañar el cerebro del recién nacido y otros órganos. Este síndrome lleva a una insuficiencia respiratoria, y la mayoría de los afectados con esta forma de la afección no sobreviven más de unos pocos meses. Las formas menos graves de disfunción de surfactante provocan un inicio gradual de los problemas respiratorios en niños o adultos. Los signos y síntomas de estas formas más leves incluyen taquipnea, hipoxemia y retraso del crecimiento.
Existen varios tipos de la enfermedad, que se identifican por su causa genética. Un tipo, llamada deficiencia de SP-B, da lugar al síndrome de dificultad respiratoria en los recién nacidos. Otros tipos, conocidos como la deficiencia SP-C y la deficiencia ABCA3, tienen signos y síntomas que van de leves a intensos.
Este proceso puede ser debido a mutaciones en uno de varios genes, incluyendo los genes SFTPB (surfactant protein B), SFTPC (surfactant protein C) y ABCA3 (ATP binding cassette subfamily A member 3). Cada uno de estos genes está implicado en la síntesis de surfactante. La síntesis y liberación de surfactante es un proceso complejo. Los fosfolípidos y las proteínas que componen el surfactante se ensamblan en los cuerpos lamelares. Estas estructuras también son importantes para el procesamiento de ciertas proteínas de surfactante, que son necesarias para que las proteínas maduren y se vuelvan funcionales. El surfactante se libera de las células pulmonares y se disemina a través del tejido que rodea los alvéolos. Esta sustancia reduce la tensión superficial, lo que protege a los alvéolos del colapso después de la exhalación y facilitan la respiración.
El gen SFTPB (surfactant protein B), situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p12-p11.2), codifica la proteína B surfactante (PS-B). La proteína SP-B ayuda a difundir el surfactante a través de la superficie del tejido pulmonar, ayudando en la propiedad de reducción de la tensión superficial del surfactante. Las proteínas surfactantes deben pasar por varias etapas de procesamiento para madurar y convertirse en funcionales. La proteína SP-B desempeña un papel en la formación de los cuerpos lamelares y, por tanto, afecta el procesamiento de una proteína llamada proteína surfactante C (SP-C). Se han identificado más de 30 mutaciones en el gen SFTPB en las personas con el tipo de disfunción de surfactante conocido como deficiencia de SP-B. Estos cambios provocan problemas respiratorios graves, con frecuencia fatales en los recién nacidos. Estas mutaciones dan lugar a la pérdida parcial o completa de SP-B madura, lo que provoca una composición anormal de surfactante y una disminución de su función. Además, la formación de los cuerpos lamelares se deteriora. La deficiencia de cuerpos lamelares normales da lugar a un procesamiento anormal de SP-C, lo que provoca una reducción de SP-C madura y una acumulación de formas no procesadas de SP-C. La pérdida funcional de surfactante aumenta la tensión superficial en los alvéolos, dando lugar a dificultad respiratoria y colapso pulmonar. La combinación de disfunción de SP-B y SP-C puede explicar por qué los signos y síntomas de la deficiencia de SP-B son tan graves.
El gen SFTPC (surfactant protein C), situado en el brazo corto del cromosoma 8 (8p21), codifica la proteína C surfactante (SP-C). La proteína SP-C ayuda a difundir el surfactante a través de la superficie del tejido pulmonar, ayudando en la propiedad de reducción de la tensión superficial del surfactante. Los fosfolípidos y las proteínas que componen el surfactante se ensamblan en los cuerpos lamelares, que se encuentran en las células pulmonares especializadas. Las proteínas surfactantes deben pasar por varias etapas de procesamiento para madurar y convertirse en funcionales; algunos de estas etapas tienen lugar en los cuerpos lamelares. Se han identificado más de 35 mutaciones en el gen SFTPC en las personas con el tipo de disfunción de surfactante conocido como disfunción SP-C. Estos cambios afectan al procesamiento de la proteína SP-C. Muchas de las mutaciones se producen en una región particular del gen llamado el dominio BRICHOS, que parece estar implicado en el procesamiento y la colocación celular de la proteína SP-C. Las mutaciones en el gen SFTPC dan lugar a una reducción o ausencia de SP-C maduro y una acumulación de formas anormales de SP-C. La deficiencia de madurez SP-C puede dar lugar a una composición anormal de surfactante y una disminución de su función. La pérdida de surfactante funcional aumentaría la tensión superficial en los alvéolos, dando lugar a dificultad respiratoria y colapso pulmonar. Por otra parte, los estudios sugieren que las proteínas SP-C procesadas de forma anormal, se acumulan en el interior de las células pulmonares. Estas proteínas mal plegadas pueden desencadenar una respuesta celular que da lugar a daño y muerte celular. Este daño puede interrumpir la producción y liberación de surfactante dando lugar a los problemas respiratorios asociados con la enfermedad.
El gen ABCA3 (ATP binding cassette subfamily A member 3), situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.3), codifica una proteína implicada en la producción de surfactante. Sin surfactante normal, el epitelio alveolar se adhiere entre sí después de la exhalación, haciendo que los alvéolos se colapsen. Como consecuencia, se dificulta la entrada de aire a los pulmones y se afecta la oxigenación del organismo. Esta proteína se encuentra en la membrana que rodea los cuerpos lamelares. La proteína transporta fosfolípidos en los cuerpos lamelares donde interactúan con proteínas de surfactante para formar surfactante. La proteína también parece estar implicada en la formación de cuerpos lamelares normales. Se han identificado más de 100 mutaciones genéticas en ABCA3 responsables de la enfermedad. Las mutaciones en este gen dan lugar a la disfunción de surfactante conocida como deficiencia de ABCA3. Algunas mutaciones en el gen ABCA3 dan lugar a la síntesis de una proteína que no se inserta en la membrana del cuerpo lamelar. Otras mutaciones provocan la síntesis de una proteína anormal que se encuentra en la membrana de los cuerpos lamelares, pero tiene poca o ninguna función. Sin proteína ABCA3 funcional, el transporte de los fosfolípidos de surfactante disminuye. Además, la formación de cuerpos lamelares se deteriora. Estos cambios pueden provocar problemas respiratorios graves, con frecuencia fatales en recién nacidos.
Además de las mutaciones identificadas en los genes SFTPB, SFTPC y ABCA3, se han descrito unos pocos casos de individuos con disfunción de surfactante en los que se han identificado mutaciones en los genes CSF2RA (colony stimulating factor 2 receptor alpha subunit), situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp22.33) y en el brazo corto del cromosoma Y (Yp11.2), así como en el gen CSF2RB (colony stimulating factor 2 receptor beta common subunit), situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q12.3).
La disfunción de surfactante puede tener diferentes patrones de herencia dependiendo de su causa genética. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen SFTPB o ABCA3, se hereda en un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen SFTPC, se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En aproximadamente la mitad de los casos debidos a cambios en el gen SFTPC, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. El resto de casos es debido a nuevas mutaciones en el gen que se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con disfunción de surfactante, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SFTPB, SFTPC, ABCA3, CSF2RA y CSF2RB, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).