Sarcoma de Ewing (Ewing sarcoma) - Genes EWSR1 y FLI1 

El sarcoma de Ewing es un tumor canceroso que se presenta en los huesos o tejidos blandos, como los cartílagos o los nervios. Existen varios tipos de sarcoma de Ewing, incluyendo el sarcoma de Ewing óseo, el sarcoma de Ewing extraóseo, el tumor neuroectodérmico primitivo periférico (pPNET), y el tumor de Askin. Se considera que estos tumores estar relacionados porque tienen causas genéticas similares.

Estos tipos de sarcoma de Ewing se pueden distinguir uno del otro por el tejido en el que se desarrolla el tumor. Aproximadamente el 87 % de los sarcomas de Ewing son el sarcoma de Ewing óseo, un tumor óseo que generalmente se desarrolla en los fémures, la pelvis, las costillas o los omóplatos. El sarcoma de Ewing extraóseo corresponde a tumores en los tejidos blandos alrededor de los huesos, tales como el cartílago. El tumor neuroectodérmico primitivo periférico (pPNET) se desarrolla en el tejido nervioso y se pueden encontrar en muchas partes del organismo. El tumor de Askin es un tipo de pPNET que se desarrolla en el tórax.

Los sarcomas de Ewing ocurren con mayor frecuencia en niños y adultos jóvenes. Las personas afectadas suelen sentir rigidez, dolor, hinchazón o sensibilidad del hueso o el tejido circundante. En ocasiones, hay un tumor cerca de la superficie de la piel que se percibe caliente y suave al tacto. Con frecuencia, los niños afectados tienen fiebre que no desaparece. El sarcoma de Ewing óseo puede provocar debilitamiento del hueso afectado, y los individuos afectados pueden tener una fractura ósea sin causa obvia. Es habitual que el sarcoma de Ewing provoque metástasis, por lo general en los pulmones, otros huesos o en la médula ósea.

La mutación más frecuente responsable del sarcoma de Ewing implica dos genes, el gen EWSR1 (EWS RNA binding protein 1), situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q12.2) y el gen FLI1 (Fli-1 proto-oncogene, ETS transcription factor), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q24.1-q24.3). Una translocación de material genético entre los cromosomas 22 y 11, t (11; 22), fusiona parte del gen EWSR1 con parte del gen FLI1, creando el gen de fusión EWSR1 / FLI1. Esta mutación se adquiere durante la vida de una persona y está presente sólo en las células tumorales. Este tipo de cambio genético, denominado mutación somática, no se hereda.

La proteína codificada a partir del gen de fusión EWSR1 / FLI1, denominada EWS / FLI, tiene funciones de las proteínas de ambos genes. La proteína FLI, codificada a partir del gen FLI1, se une al ADN y regula la transcripción, que es el primer paso en la codificación de proteínas a partir de genes. La proteína FLI controla el crecimiento y el desarrollo de algunos tipos de células mediante la regulación de la transcripción de ciertos genes. La proteína EWS, codificada a partir del gen EWSR1, también regula la transcripción. La proteína EWS / FLI tiene la función de unión a ADN de la proteína FLI, así como la función de regulación de la transcripción de la proteína EWS. Se cree que la proteína EWS / FLI convierte la transcripción de una variedad de genes de forma anormal. Esta desregulación de la transcripción da lugar a un crecimiento y proliferación incontrolada, así como a la maduración y supervivencia anormal de las células, dando lugar el desarrollo de tumores.

El gen de fusión EWSR1 / FLI1 se produce en aproximadamente el 85 % de los sarcomas de Ewing. Las translocaciones que fusionan el gen EWSR1 con otros genes que están relacionados con el gen FLI1 también pueden dar lugar al desarrollo de estos tipos de tumores, aunque estas translocaciones alternativas son relativamente poco frecuentes. Las proteínas de fusión codificadas a partir de las translocaciones menos habituales del gen tienen la misma función que la proteína EWS / FLI.

Las translocaciones que implican al gen EWSR1 están involucradas en muchos tipos de sarcoma de tejidos blandos. Estas translocaciones fusionan el gen EWSR1 con uno de varios otros genes. Estos otros genes, parecen determinar el tipo de tumor que se desarrolla. El gen de fusión EWSR1 / WT1 da lugar al desarrollo del tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas (TDCPR), un tipo de sarcoma de tejidos blandos que se produce con frecuencia en el abdomen. El gen de fusión EWSR1 / ATF1 está implicado en el sarcoma de tejidos blandos de células claras (o melanoma maligno de partes blandas). En este tipo de cáncer, los tumores se desarrollan generalmente en los tendones, especialmente en las rodillas, los pies y los tobillos. Una translocación que crea el gen de fusión EWSR1 / NR4A3 es responsable del condrosarcoma mixoide extraesquelético, un tipo poco habitual de tumor de tejido blando que por lo general se produce en la parte inferior del organismo, como los muslos o las nalgas. El gen de fusión EWSR1 / DDIT3 se encuentra en ocasiones en los liposarcomas mixoides, aunque es una causa poco frecuente de este tipo de cáncer. Los liposarcomas mixoides se producen en el tejido graso en muchas partes del organismo.

El sarcoma de Ewing generalmente no se hereda sino que surge de una mutación somática en las células del organismo que se produce después de la concepción. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con sarcoma de Ewing, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes EWSR1 y FLI1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: al no ser una mutación heredada, no debben utilizarse muestras de sangre periférica, sino muestras de biopsias de tejidos afectados.