Disostosis espondilotorácica (Spondylothoracic dysostosis) - Gen MESP2 

La disostosis espondilotorácica es una enfermedad caracterizada por un desarrollo anormal de las vértebras y las costillas. Los signos de la enfermedad incluyen fusión de vértebras, nervios fusionados en la parte de la columna vertebral torácica con una apariencia  similar a un abanico o en "cangrejo" y un cuello rígido y corto debido a las malformaciones de los huesos. Como consecuencia, las personas con disostosis espondilotorácica tienen estatura baja, pero con piernas y brazos de longitud normal, una situación conocida como enanismo torso corto. Las anomalías de la columna vertebral y las costillas dan lugar a otros signos y síntomas que incluyen problemas respiratorios potencialmente fatales y hernia inguinal o hernia umbilical. La hernia inguinal o umbilical es provocada por el aumento de la presión en el abdomen debido a que, a medida que los pulmones se expanden en el tórax, el diafragma se desplaza  hacia abajo y el abdomen empuja hacia fuera. Los problemas respiratorios pueden ser fatales en los primeros años de vida; sin embargo, algunos individuos afectados viven hasta la edad adulta.

Con frecuencia, la disostosis espondilotorácica se ha asociado con una alteración similar llamada disostosis espondilocostal. A ambas enfermedades se les denominaba síndrome Jarcho-Levin. Sin embargo, ahora se consideran entidades distintas.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen MESP2 (mesoderm posterior bHLH transcription factor 2), situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q26.1). El gen MESP2 codifica una proteína factor de transcripción que desempeña un papel en la vía de señalización Notch, que es importante en el desarrollo embrionario. Específicamente, la proteína MESP2 y la vía de señalización de Notch están implicadas en la separación de las vértebras entre sí a comienzos del desarrollo, un proceso conocido como la  segmentación del somito. La proteína MESP2 regula la actividad Notch mediante la activación de genes en la vía de Notch, que en última instancia reprime la actividad de la proteína NOTCH1. Además, a través de mecanismos desconocidos, la proteína MESP2 parece marcar el límite que separa las   vértebras.

Se han descrito al menos 3 mutaciones en el gen MESP2 en personas con disostosis espondilotorácica. Las mutaciones en el gen MESP2, consisten en cambios aminoacídicos en la secuencia de la proteína MESP2. La mutación más frecuente reemplaza el aminoácido glutamato con una señal de parada prematura en la posición 103 (Glu103Ter o E103X). Una mutación similar se produce en la posición 230 (Glu230Ter o E230X). La tercera mutación reemplaza al aminoácido leucina con el aminoácido valina en la posición 125 (Leu125Val o L125V). Los individuos más afectados tienen la mutación Glu103Ter en ambas copias del gen MESP2. Sin embargo, algunas personas con disostosis espondilotorácica tienen la mutación Glu103Ter en una copia del gen MESP2 y, o bien la mutación Leu125Val o la Glu230Ter en la otra copia. Las mutaciones en el gen MESP2 inhiben la síntesis de cualquier proteína o dan lugar a la síntesis de una proteína anormalmente corta, no funcional. Cuando la proteína MESP2 no es funcional o se encuentra ausente, la proteína NOTCH1 se encuentra  anormalmente activa y el límite que separa las vértebras la una de la otra no se establece. Como consecuencia, se produce la malformación y la fusión de los huesos de la columna vertebral y las costillas vistas en la disostosis espondilotorácica.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con disostosis espondilotorácica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen MESP2, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).