Acidemia metilmalónica (Methylmalonic academia) – Genes MUT, MMAA, MMAB, MMADHC, y MCEE.

La acidemia metilmalónica es una enfermedad hereditaria en el cual el organismo es incapaz de procesar ciertos lípidos correctamente. Los signos y síntomas de la acidemia metilmalónica, que suelen aparecer a comienzos de la infancia y que pueden variar de leves a potencialmente mortales, pueden incluir vómitos, deshidratación, hipotonía, retraso en el desarrollo, letargo, hepatomegalia y retraso del crecimiento. Las complicaciones a largo plazo pueden incluir problemas de alimentación, discapacidad intelectual, enfermedad renal crónica, y pancreatitis. Sin tratamiento, esta enfermedad puede conducir al coma y la muerte en algunos casos.

Este proceso es debido a cambios en los genes MUT, MMAA, MMAB, MMADHC y MCEE. Los efectos a largo plazo de la acidemia metilmalónica dependen de qué gen está mutado y la gravedad de la mutación. En alrededor del 60% de los casos, la enfermedad es debida a mutaciones en el gen MUT. Es probable que las mutaciones en otros genes no identificados, también conduzcan a la acidemia metilmalónica.

El gen MUT, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (6p12.3), codifica una enzima denominada metilmalonil-CoA-mutasa. Esta enzima actúa con la vitamina B12 (cobalamina) para descomponer varios aminoácidos (específicamente isoleucina, metionina, treonina y valina), ciertos lípidos y colesterol. Se han identificado más de 200 mutaciones en el gen MUT en las personas con acidemia metilmalónica. Las mutaciones en el gen MUT alteran la estructura de la enzima o reducen la cantidad codificada de la enzima, lo que impide que estas moléculas se descompongan correctamente. Como consecuencia, metilmalonil-CoA y otros compuestos potencialmente tóxicos, pueden acumularse en los órganos y tejidos del organismo, dando lugar a los signos y síntomas de la acidemia metilmalónica. Las mutaciones en el gen MUT que inhiben la codificación de cualquier enzima funcional conduce a una forma de la enfermedad denominada mut0. Mut0 es la forma más grave de acidemia metilmalónica. Por su parte, las mutaciones que cambian la estructura de metilmalonil-CoA- mutasa, pero no eliminan su actividad conducen a una forma de la enfermedad denominada muting. En general, la forma muting es menos grave, con síntomas más variables que la forma mut0.

El gen MMAA, situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q31.21), y el gen MMAB, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q24), codifican una proteína que está implicada en la formación de un compuesto denominado adenosilcobalamina (AdoCbl). AdoCbl, que se deriva de la vitamina B12, es necesario para la función normal de metilmalonil-CoA-mutasa. Se cree que las proteínas MMAA y MMAB pueden desempeñar un papel en uno de los últimos pasos en la formación AdoCbl, el transporte de la vitamina B12 en las mitocondrias. Además, es probable que la proteína MMAA ayude a estabilizar metilmalonil-CoA-mutasa. Se han identificado más de 25 mutaciones en el gen MMAA y otras 25 mutaciones en el gen MMAB responsables de la acidemia metilmalónica. Algunas de estas mutaciones añaden, eliminan o duplican una pequeña cantidad de material genético en el gen. Otras mutaciones cambian un único aminoácido que se utiliza en la codificación de las proteínas MMAA y MMAB. Estas mutaciones pueden conducir a la codificación de proteínas inestables o a una versión anormalmente pequeña, no funcional de ambas proteínas. Aunque no está claro cómo las proteínas anormales MMAA y MMAB dan lugar a los problemas médicos graves asociados con la acidemia metilmalónica, es probable que sin la actividad de estas proteínas, AdoCbl no se forme correctamente. La falta de AdoCbl deteriora la función de metilmalonil-CoA-mutasa, lo que conduce a la descomposición incompleta de ciertas proteínas y lípidos. Como consecuencia, los compuestos tóxicos se acumulan en los órganos y tejidos del organismo.

El gen MMADHC, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q23.2), codifica una proteína que ayuda a convertir la vitamina B12 en una de dos moléculas, adenosilcobalamina (AdoCbl) o metilcobalamina (MeCbl). AdoCbl se requiere para la función normal de la enzima metilmalonil-CoA-mutasa. Esta enzima ayuda a descomponer ciertos aminoácidos, lípidos y colesterol. AdoCbl es un cofactor debido a que ayuda a metilmalonil-CoA-mutasa a llevar a cabo su función. MeCbl es también un cofactor, pero para una enzima conocida como metionina-sintasa. Esta enzima convierte el aminoácido homocisteína en el aminoácido metionina. El organismo utiliza la metionina para producir proteínas y otros compuestos importantes. Además, es probable que la proteína MMADHC desempeñe un papel en uno de los últimos pasos en la formación de AdoCbl y MeCbl. Se han descrito al menos 5 mutaciones en el gen MMADHC en las personas con acidemia metilmalónica. Estas mutaciones conducen a una proteína que no puede producir AdoCbl. La falta de AdoCbl perjudica la función de metilmalonil-CoA-mutasa. Como consecuencia, ciertas proteínas y lípidos no se descomponen correctamente, lo que permite que los compuestos tóxicos se acumulen en los órganos y tejidos del organismo.

El gen MCEE, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p13.3), codifica la enzima metilmalonil-CoA-epimerasa, que convierte una forma de la molécula de metilmalonil-CoA a otra. Específicamente, la enzima convierte D-metilmalonil-CoA a L-metilmalonil-CoA. Esta conversión tiene lugar dentro de la vía que convierte la molécula propionil-CoA a succinil-CoA. Esta vía es importante en la descomposición de ciertos aminoácidos, lípidos y colesterol. Se han identificado al menos 3 mutaciones en el gen MCEE que conducen a acidemia metilmalónica. Se cree que estas mutaciones dan lugar a la codificación de una enzima metilmalonil-CoA-epimerasa con poca o ninguna función. Las personas con acidemia metilmalónica debida a mutaciones en el gen MCEE suelen tener signos y síntomas más leves que las personas con cuya enfermedad es debida a mutaciones en otros genes. Las características pueden ser más leves porque hay una vía alternativa para la conversión de propionil-CoA a succinil-CoA que no implica metilmalonil-CoA-epimerasa, por lo que se producen algunos succinil-CoA incluso cuando hay mutaciones en el gen MCEE. Sin embargo, esta vía alternativa no puede compensar la ruptura de ciertas moléculas que se producen en la vía ordinaria, por lo que las personas con mutaciones genéticas MCEE tienen una acumulación de los subproductos de algunos aminoácidos y ciertas grasas. Como consecuencia, estos compuestos tóxicos se acumulan en los órganos y tejidos del organismo, dando lugar a los signos y síntomas de la acidemia metilmalónica.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con acidemia metilmalónica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes MUT, MMAA, MMAB, MMADHC y MCEE, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).