Alport, Síndrome de ..., (Alport syndrome) – Genes COL4A3, COL4A4, y COL4A5.

 

El síndrome de Alport es una enfermedad progresiva de origen genético, caracterizada por hematuria persistente que con el tiempo progresa hacia una enfermedad renal terminal. Con frecuencia, el síndrome de Alport se asocia a la pérdida progresiva de la audición neurosensorial (causada por anomalías del oído interno como hipoacusia neurosensorial) y a lesiones oculares, que rara vez conducen a la pérdida de visión. Otros signos y síntomas adicionales pueden incluir junto a la hematuria, proteinuria y coloración anormal de la retina. La pérdida significativa de la audición, las anomalías oculares y la enfermedad renal progresiva son más frecuentes en los varones con síndrome de Alport que en las mujeres afectadas.

Las causas que dan lugar al síndrome de Alport son defectos en las cadenas α3, α4 ó α5, que combinadas generan las moléculas del colágeno tipo IV. Las moléculas de colágeno tipo IV se conectan entre sí para formar redes complejas de proteínas que constituyen una gran parte de las membranas basales, especialmente aquellas del riñón, oído interno y ojos.

Los genes COL4A3, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q36-P37), COL4A4, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q35-p37) y COL4A5, situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq22), codifican las cadenas α3, α4 ó α5 del colágeno tipo IV. Esta proteína desempeña un papel esencial en los glomérulos renales. Las alteraciones genéticas localizadas en los genes COL4A3, COL4A4 y COL4A5 conducen a anomalías en el colágeno tipo IV, frecuente en los glomérulos, lo que impide a los riñones filtrar adecuadamente el plasma sanguíneo, provocando finalmente la insuficiencia renal propia de personas con síndrome de Alport. El colágeno tipo IV es también un componente destacado de las estructuras del oído interno, particularmente del órgano de Corti, encargado de transformar las ondas sonoras en impulsos nerviosos para el cerebro. Por ello, cuando se encuentra alterado puede conducir a pérdida auditiva.

Hasta ahora, han sido localizadas a lo largo de la secuencia codificante del gen COL4A5, más de 400 mutaciones asociadas al síndrome de Alport. Muchas de estas mutaciones provocan la alteración de la región de las cadenas α5 que se combinan con las otras cadenas de colágeno tipo IV, alterando estructuralmente o truncando las moléculas de colágeno tipo IV. Otro tipo de alteraciones simplemente disminuyen o impiden la producción de cadenas α5. Como consecuencia de ambos casos, se produce una grave deficiencia de colágeno tipo IV que, como hemos visto, afecta especialmente a las membranas basales del riñón, oído internos y ojos. Lo mismo ocurre con las cadenas α3 y α4 codificadas por los genes COL4A3 y COL4A4, de los que se han descrito unas 40 y 20 mutaciones, respectivamente.

El síndrome de Alport puede presentar distintos patrones de herencia. Alrededor del 80% de los casos se encuentran ligados al cromosoma X, ya que se deben a mutaciones en el gen COL4A5. En los varones, que únicamente tienen un cromosoma X, una copia alterada del gen COL4A5 es suficiente para generar insuficiencia renal y otros síntomas graves propios de la enfermedad. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, una mutación en una copia del gen COL4A5 generalmente sólo da lugar a hematuria, aunque algunas mujeres presentan síntomas más graves. En aproximadamente el 15% de los casos, el síndrome de Alport es el resultado de mutaciones en ambas copias del gen COL4A3 o COL4A4 y se hereda en un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Los portadores de estos casos pueden verse afectados, en ocasiones, por una condición menos grave que el síndrome de Alport, denominada Nefropatía por Membrana Basal Delgada (NMBD), caracterizada por hematuria. En el 5% de casos restantes, el síndrome de Alport presenta una herencia autosómica dominante debida a mutaciones en los genes COL4A3 o COL4A4. Todavía no se ha elucidado por qué los individuos heterocigotos para mutaciones en los genes COL4A3 o COL4A4 pueden presentar el síndrome de Alport o la NMBD.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Alport, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes COL4A3, COL4A4 y COL4A5, respectivamente, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio en función de los antecedentes familiares de cada paciente. En caso de desconocimiento o ausencia de antecedentes familiares se sugiere iniciarlo por el gen COL4A5, asociado a la forma ligada al sexo de la enfermedad, ya que su alteración es responsable del 80% de los casos de síndrome de Alport.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).