Atrofia multisistémica (Multiple system atrophy) - Gen SNCA COQ2

La atrofia multisistémica, también conocida como síndrome de Shy-Drager, es una alteración cerebral progresiva que afecta al movimiento y al equilibrio y en la que se altera la función del sistema nervioso autónomo. Se han descrito dos tipos principales de atrofia multisistémica, que se distinguen por sus principales signos y síntomas en el momento del diagnóstico. En un tipo, conocido como MSA-P, son predominantes un grupo de anomalías del movimiento  de tipo parkinsonismo. Estas anomalías incluyen bradicinesia, rigidez muscular, temblores e inestabilidad postural. El otro tipo de atrofia multisistémica, conocida como MSA-C, se caracteriza por ataxia cerebelosa, lo que provoca problemas con la coordinación y el equilibrio. Esta forma de la enfermedad también puede incluir disartria y problemas de control del movimiento de los ojos. Ambas formas de atrofia multisistémica se asocian con anomalías del sistema nervioso autónomo. Los síntomas más frecuentes incluyen hipotensión ortostática, dificultades urinarias y la disfunción eréctil en los varones.

En general, la atrofia multisistémica tiene lugar en los adultos mayores. En promedio, los signos y síntomas aparecen alrededor de los 55 años. Estos signos y síntomas empeoran con el tiempo, y los individuos afectados sobreviven un promedio de 10 años después de su diagnóstico.

Esta enfermedad es una alteración compleja que probablemente es debida a la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales. Algunos de estos factores han sido identificados, pero muchos siguen siendo desconocidos. Se han examinado los factores ambientales que podrían contribuir al riesgo de la enfermedad. Es probable que la exposición a disolventes, ciertos tipos de plásticos o metales, y otras toxinas potenciales podría estar asociados con la enfermedad. Sin embargo, no se ha confirmado estas asociaciones. Los factores de riesgo genéticos confirmados consisten en variantes en el gen SNCA y en el gen COQ2.

El gen SNCA (synuclein alpha) situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q21), codifica una proteína denominada alfa-sinucleína, que es abundante en las células normales del cerebro y, en cantidades más reducidas, en el corazón, los músculos y otros tejidos. En el cerebro, la alfa-sinucleína se encuentra principalmente en las terminaciones presinápticas de las neuronas. En el interior de estas estructuras, la alfa-sinucleína interactúa con lípidos y proteínas. Las terminaciones presinápticas liberan neurotransmisores desde las vesículas sinápticas, que transmiten señales entre las neuronas y son esenciales para la función normal del cerebro. Aunque la función de la alfa-sinucleína no está clara, es probable que desempeñe un papel importante en el mantenimiento de vesículas sinápticas en las terminaciones presinápticas. Además, puede ayudar a regular la liberación de dopamina, un tipo de neurotransmisor que es fundamental para controlar el inicio y parada de los movimientos voluntarios e involuntarios.

Se han identificado variaciones en el gen SNCA que aumentan el riesgo de atrofia multisistémica. Estas variaciones cambian un solo nucleótido en el gen SNCA. Se está  trabajando para determinar si estos cambios alteran la función de la proteína alfa-sinucleína y cómo influyen en el riesgo de desarrollar la enfermedad. Las variaciones en el gen SNCA parecen afectar al riesgo de enfermedad en personas de ascendencia europea; sin embargo, algunos estudios sugieren que los cambios en este gen no se asocian con atrofia multisistémica en la población china o surcoreana. No está claro si las variaciones en el gen  SNCA son un factor de riesgo para esta enfermedad en personas de otros orígenes étnicos y geográficos.

El gen COQ2 (coenzyme Q2, polyprenyltransferase), situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q21.23), codifica la coenzima Q2. Esta enzima lleva a cabo un paso en la producción de la coenzima Q10, que tiene varias funciones críticas en células de todo el organismo. En las mitocondrias, la coenzima Q10 desempeña un papel esencial en el proceso de fosforilación oxidativa, que convierte la energía de los alimentos en una forma que las células pueden utilizar. La coenzima Q10 también está involucrada en la producción de pirimidinas, ARN y ciertas moléculas tales como ATP y GTP que sirven como fuentes de energía en las células. En las membranas celulares, la coenzima Q10 actúa como un antioxidante, protegiendo las células del daño provocado por los radicales libres.

Los estudios indican que varias variaciones en el gen COQ2 aumentan el riesgo de atrofia multisistémica. Las variaciones identificadas consisten en cambios aminoacídicos en la  coenzima Q2. La mayor parte de las variaciones son muy raras, pero un cambio genético que reemplaza el aminoácido valina por el aminoácido alanina en la posición 393 (Val393Ala o V393A) es relativamente frecuente. Los estudios sugieren que estas variaciones, incluyendo V393A, están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar atrofia multisistémica en la población japonesa. Sin embargo, los estudios no han encontrado una correlación entre las variaciones genéticas COQ2 y la atrofia multisistémica en otras poblaciones, incluyendo los coreanos, europeos y norteamericanos. Aún no está claro si las variaciones genéticas COQ2 representan un factor importante de riesgo para esta enfermedad. Sin embargo, se cree que los cambios en el gen COQ2 podrían alterar la actividad de la coenzima Q2, lo que afectaría a la producción de la coenzima Q10. Las concentraciones de coenzima Q10 se reducen en los cerebros de personas con atrofia multisistémica. Una reducción en la cantidad de la coenzima Q10 puede alterar la fosforilación oxidativa y aumentar la vulnerabilidad de las células al daño de los radicales libres. Sin embargo, no se sabe cómo estos cambios están relacionados con las características de esta enfermedad.

La mayoría de los casos de atrofia multisistémica son esporádicos, lo que significa que ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Rara vez se han identificado casos heredados aunque en estos casos, el patrón de herencia de la enfermedad no está claro.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con atrofia multisistémica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SNCA y COQ2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).