Epilepsia mioclónica progresiva de Lafora (Lafora progressive myoclonus epilepsy) - Genes EPM2A y NHLRC1

            La epilepsia mioclónica progresiva de Lafora es una alteración cerebral caracterizada por epilepsia y una disminución de la función intelectual. Los signos y síntomas de la enfermedad suelen aparecer a finales de la infancia o en la adolescencia y empeoran con el tiempo. El mioclono puede ocurrir cuando una persona afectada está en reposo y se agrava  con los movimientos, las emociones, o las estimulaciones fotónicas. Con frecuencia, en las últimas etapas de la enfermedad, las mioclonías se presentan de manera continua y afectan a todo el organismo.

            Existen varios tipos de convulsiones que tienen lugar con frecuencia en personas con epilepsia mioclónica progresiva de Lafora. Por un lado, las convulsiones tónico-clónicas generalizadas, también conocidas como episodios de epilepsia, afectan a todo el organismo provocando rigidez muscular, convulsiones y pérdida de conciencia. Por otro lado, las personas afectadas también pueden presentar convulsiones occipitales, que pueden provocar ceguera temporal y alucinaciones visuales. Con el tiempo, las convulsiones empeoran y se vuelven más difíciles de tratar. También se puede presentar una alteración potencialmente mortal denominada estado epiléptico. Casi al mismo tiempo que comienzan las convulsiones, la función intelectual comienza a declinar. Los cambios de comportamiento, la depresión, la confusión y la disartria se encuentran entre los primeros signos y síntomas de la enfermedad. Según avanza la enfermedad, la demencia afecta la memoria, el juicio y el pensamiento. Las personas afectadas pierden la capacidad de realizar las actividades de la vida diaria alrededor de los veinticinco años y, en última instancia, requieren una atención integral. Las personas con epilepsia mioclónica progresiva de Lafora generalmente sobreviven hasta 10 años después de que aparecen los primeros síntomas.

            La epilepsia mioclónica progresiva de Lafora es debida a mutaciones en los genes EPM2A (epilepsy, progressive myoclonus type 2A, Lafora disease -laforin-) y NHLRC1 (NHL repeat containing E3 ubiquitin protein ligase 1). Estos genes codifican proteínas que desempeñan un papel crítico en la supervivencia de las neuronas en el cerebro.           

            El gen EPM2A, situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q24), codifica la proteína laforina. Aunque esta proteína se encuentra activa en células de todo el organismo, parece desempeñar un papel crítico en la supervivencia de las neuronas en el cerebro. Se cree que laforina tiene múltiples funciones en el interior de las células. Para llevar a cabo estas funciones, la laforina interacciona con otras proteínas, incluyendo la malina (codificada a partir del gen NHLRC1). Estas proteínas son parte de redes complejas que transmiten señales químicas y descomponen las proteínas innecesarias o anormales. Además, laforina puede actuar como una proteína supresora de tumores. Laforina y malina probablemente juegan un papel crítico en la regulación de la codificación de glucógeno. El organismo almacena este polisacárido en el hígado y en los músculos, y lo descompone cuando se necesita como fuente de energía. Es probable que la laforina y la malina puedan prevenir una acumulación potencialmente dañina de glucógeno en los tejidos que normalmente no se almacena esta molécula, tales como el sistema nervioso.

            Se han identificado más de 50 mutaciones en el gen EPM2A en las personas con epilepsia mioclónica progresiva de Lafora. Muchas de estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína laforina. Otras mutaciones eliminan o insertan material genético en el gen EPM2A. Casi todas las mutaciones en este gen inhiben la codificación de laforina o dan lugar a la codificación de una versión no funcional de la proteína. Aunque no está claro cómo las mutaciones en el gen EPM2A dan lugar a las principales características de la enfermedad,  se cree que una pérdida de laforina evita que las células regulen la producción de glucógeno. Como consecuencia, se forman cuerpos de Lafora en el interior de muchos tipos de células. Los cuerpos de Lafora se componen de una forma anormal de glucógeno denominada poliglucosano que no puede descomponerse y utilizarse como fuente de energía. Por consiguiente, los poliglucosanos se acumulan y pueden dañar las células. Aunque los cuerpos de Lafora se encuentran en muchos de los tejidos del organismo, los signos y síntomas de la epilepsia mioclónica progresiva de Lafora se limitan al sistema nervioso. No está claro cómo una pérdida de laforina funcional contribuye a la formación de cuerpos de Lafora. Sin embargo, la falta de esta proteína en última instancia provoca la muerte de las neuronas, lo que interfiere con las funciones normales del cerebro. La degeneración de las neuronas probablemente subyace en las convulsiones, los movimientos anormales, el deterioro intelectual y otros problemas neurológicos observados.

            El gen NHLRC1, situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p22.3), codifica una proteína denominada malina. Aunque esta proteína se encuentra activa en células de todo el organismo, parece desempeñar un papel crítico en la supervivencia de las neuronas en el cerebro. La malina es parte del proceso celular que degrada las proteínas no deseadas en el interior de las células. Este proceso, que se conoce como el sistema de la ubiquitina-proteosoma, actúa como un sistema de control de la calidad de la célula mediante la eliminación del exceso de proteínas dañadas o deformes. Este sistema también regula el nivel de proteínas implicadas en varias actividades celulares críticas, tales como el momento de la división y el crecimiento celular. La malina pertenece a un grupo de proteínas en el sistema de la ubiquitina-proteosoma denominada proteína ubiquitina E3 ligasas. La interacción entre malina y laforina, codificada a partir del gen EPM2A, probablemente juega un papel crítico en la regulación de la producción de glucógeno. Es probable que la malina y la laforina puedan prevenir una acumulación potencialmente dañina de glucógeno en los tejidos que normalmente no almacenan esta molécula, tales como el sistema nervioso.

Se han identificado al menos 62 mutaciones en el gen NHLRC1 en las personas con epilepsia mioclónica progresiva de Lafora. Estas mutaciones corresponden a: mutaciones sin sentido (40), deleciones pequeñas (11), inserciones pequeñas (6), inserciones/deleciones pequeñas (1) y deleciones mayores (4). Casi todas las mutaciones en este gen inhiben la codificación de malina o dan lugar a la codificación de una versión no funcional de la proteína. La mutación más frecuente reemplaza el aminoácido prolina por el aminoácido alanina en la posición 69 en la proteína malina (Pro69Ala o P69A). La segunda mutación más común reemplaza el aminoácido glicina por una señal de parada prematura en la codificación de malina (Gly158Ter o G158X). Aunque no está claro cómo las mutaciones en el gen NHLRC1 dan lugar a las principales características de la enfermedad, es probable que una pérdida de malina evite que las células regulen la producción de glucógeno. Como consecuencia, se forman cuerpos de Lafora en el interior de muchos tipos de células. No está claro cómo una pérdida de malina funcional contribuye a la formación de los cuerpos de Lafora. Sin embargo, la falta de esta proteína en última instancia provoca la muerte de las neuronas, lo que interfiere con las funciones normales del cerebro. La degeneración de las neuronas probablemente subyace en las convulsiones, los movimientos anormales, el deterioro intelectual y otros problemas neurológicos observados.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con epilepsia mioclónica progresiva de Lafora, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes EPM2A y NHLRC1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).