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Epstein-Barr virus - EBNA-2 gene types 1 and 2.

(Epstein-Barr, Virus de …, (EBV) - Tipos 1 y 2 de gen EBNA-2)

If you are interested in the English text, please ask to ivami@ivami.com

El virus de Epstein-Barr (EBV) es uno de los virus de la familia Herpesviridae (herpes virus humano tipo 4), subfamilia Gammaherpesvirinae y como ellos posee un genoma de ADN bicatenario. Es un virus muy extendido en la población, que infecta al 90-95% de las personas, que lo portarán de por vida. EL EBV se transmite preferentemente a partir de las personas con presencia oral del virus, por saliva, alimentos y bebidas compartidos. Normalmente, la infección primaria se produce durante los primeros años de vida y es asintomática, mientras que, cuando se retrasa a la infancia tardía o adolescencia, puede causar mononucleosis infecciosa. Después de la infección aguda, el virus escapa del sistema inmune y establece una infección latente, que se ha relacionado con varios tipos de neoplasias linfoides y epiteliales como son: el linfoma de Burkitt, linfomas tipo Hodgkin, carcinoma nasofaríngeo, algunos linfomas de células B y de células T, linfoma gástrico de células T, enfermedad linfoproliferativa postrasplante, etc.

El virus puede seguir dos ciclos de infección: lítica (necesaria para la producción y transmisión del virus a otras células y hospedadores) y latente (que permite al virus permanecer en el hospedador de por vida). El EBV infecta las células epiteliales de la oro y nasofaringe, y los linfocitos B del tejido linfoide adyacente, donde se replica con producción de viriones y lisis celular. En individuos sanos, las células infectadas son controladas por células NK, y linfocitos T citotóxicos. Sin embargo, el virus nunca es erradicado completamente del organismo, estableciendo una infección latente en las células B y las células epiteliales.

Independientemente del tipo de célula, todas las neoplasias malignas asociadas con EBV consisten en gran parte en células infectadas de forma latente en las que se expresan proteínas transformantes y ARNs no codificantes codificadas por EBV. Se han descrito al menos tres diferentes formas de latencia del VEB, en las que se expresa un patrón de genes diferente y suponen una relación diferente entre la célula infectada y el virus.

En el ciclo latente, el virus se encuentra preferentemente en las células B de memoria. Una de las características del VEB es su capacidad de transformar in vitro los linfocitos B estableciendo las llamadas líneas celulares linfoblastoides. De los más de 80 genes codificados por el virus sólo 11 se expresan en estas células infectadas de forma latente, incluyendo antígenos nucleares como EBNA-1, EBNA-2, EBNA-3A, 3B, 3C y 5, proteínas latentes de membrana (LMP) 1, 2A, 2B; y ARNs no codificantes pequeños (EBER 1 y 2).

En las células epiteliales, como las del carcinoma nasofaríngeo, durante su latencia expresa la proteína nuclear EBNA-1, proteínas de membrana como LMP1, LMP2A y LMP2B; y ARNs no codificantes.

Entre las proteínas de membrana, la proteína LMP1 es un oncogén que activa las vías NF-kB, JNK y p38, que son importantes para la transformación de las células B mediada por EBV. La proteína LMP2A en las células epiteliales se fosforila por csk y activa vía de las quinasas PI3/ Akt en ausencia de una señal de integrina. La sustitución parcial de la señalización de integrina por parte de LMP2A conlleva la transformación celular. Por el contrario, LMP2B impide la unión de LMP2A y aumenta la activación lítica de EBV.            

El antígeno nuclear EBNA-1 es la única proteína expresada en todos los tumores asociados con EBV y es crítica para el mantenimiento, replicación y transcripción de EBV durante la latencia.

El gen EBNA-2 contiene la región más variable del genoma viral. La proteína EBNA-2 es un activador transcripcional que regula genes virales latentes, incluyendo LMP1, y la expresión de genes celulares, siendo esencial para dirigir la inmortalización de los linfocitos B, por lo que se requiere para la transformación de las células B. Su efecto como activador transcripcional, viene mediado por la fosforilación del dominio C-terminal (CDT) de la ARN-polimerasa II, iniciando una cascada de eventos que finaliza con la proliferación de las células B. Por otra parte, activa la expresión del gen bfl-1, un gen antiapoptótico que protege frente a la apoptosis en condiciones de deprivación de factores de crecimiento. Por último, EBNA-2 inhibe la activación inducida de citidina-deaminasa (AID), necesaria para que se produzca la hipermutación somática y la recombinación en los centros germinales. La desregulación de AID por EBNA-2 puede conducir a la activación anómala, o persistencia de ambos procesos genéticos, contribuyendo a la patogénesis de los linfomas de células B.

Por último, el antígeno nuclear EBNA-3 se compone de tres proteínas (EBNA-3A, -3B, y -3C) que actúan como reguladores transcripcionales. EBNA-3A y -3C, son esenciales para la transformación in vitro de las células B.

Las diferencias existentes entre los genes que codifican las proteínas nucleares EBNA-2 y EBNA-3A, -3B y -3C distinguen dos tipos diferentes del VEB denominados VEB-1 y VEB-2 (antes llamados tipos A y B). Los subtipos se diferencian en la mayor capacidad para trasformar los linfocitos B in vitro del EBV tipo 1. Ambos tipos infectan individuos en todo el mundo, aunque poseen diferente distribución geográfica. El EBV tipo 1 es el predominante en Europa, Asia, América del Norte y del Sur, mientras el tipo 2 prevalece en África. Otra diferencia entre subtipos, radica en que el virus tipo 1 es el predominante en las células linfoides de individuos inmunocomprometidos. Sin embargo, algunos hospedadores deficientes en células T, sobre todo los infectados por VIH poseen más infecciones por el tipo 2. Tampoco es raro que existan infecciones persistentes con más de un tipo, sobre todo en los inmunocomprometidos. También existen recombinantes intertípicos observados en la orofaringe y en células linfoides de inmunodeficientes y, más ocasionalmente, en individuos sanos. La heterogeneidad de la secuencia EBNA-2 en aislados de EBV tipo 1 ha hecho considerar la existencia de subcepas.

Pruebas realizadas en IVAMI con Virus de Epstein-Barr para identificación de tipos:

Otras pruebas realizadas en IVAMI:

Muestra recomendada para identificación de tipos: