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Hepatitis E virus – IgG and IgM antibodies; Molecular diagnosis (RT-PCR); Genotyping HEV-1 to HEV-8 (RT-PCR and sequencing).

[Virus de la hepatitis E – Anticuerpos IgM, anticuerpos IgG, detección molecular (RT-PCR); Genotipado VHE-1 a VHE-8 (RT-PCR y secuenciación)]

 

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Información 28-05-2018.

El virus de la hepatitis E (VHE) es la causa más frecuente de hepatitis viral de transmisión entérica en todo el mundo. Este tipo de hepatitis fue caracterizada en 1980 a partir de un gran brote de hepatitis aguda de transmisión por aguas fecales que se produjo en India (Nueva Delhi) entre 1955 y 1956. En ese brote, las características clínicas y demográficas y la ausencia de anticuerpos anti-VHA descartaron al virus de la hepatitis A (VHA) como causa del brote, haciendo pensar en un nuevo agente etiológico. Su agente causal, el «virus de hepatitis entérica no-A», fue identificado en 1983 y denominado virus de la hepatitis E (VHE) (E por entérica y epidémica). Su genoma fue secuenciado en 1991.

La hepatitis E representa una proporción significativa de las enfermedades hepáticas de transmisión entérica y constituye un importante problema de salud pública, especialmente en los países en vías de desarrollo, aunque también parece endémica en países industrializados de Europa y en Estados Unidos. En los países en desarrollo el VHE se asocia principalmente a brotes epidémicos debidos a la contaminación de los suministros de agua y a las malas condiciones de saneamiento. En los países industrializados la hepatitis E aguda es esporádica, detectándose en viajeros procedentes de zonas endémicas, pero también en casos esporádicos sin factores de riesgo. Las cepas del VHE de países desarrollados suelen ser diferentes a las de países en desarrollo, lo que apoya un origen autóctono de la infección. Múltiples evidencias clasifican a la hepatitis E como una enfermedad zoonótica al haber sido detectado el VHE en cerdos y pollos y más recientemente en ciervos, mangostas, ratas y conejos, siendo el único virus de hepatitis humana con reservorios animales.

Desde el punto de vista clínico el VHE es responsable de infecciones hepáticas agudas autolimitadas y de casos de evolución fulminante. Sin embargo, recientemente se han comunicado casos de infección crónica por este virus en pacientes trasplantados hepáticos y renales, sumándose a los virus de hepatitis B, C y D como agente causal de infección hepática crónica, lo que abre una línea de estudio de gran interés en el futuro. La tasa de mortalidad de la infección por VHE (1-4% en endemias, 1-15% en epidemias, o 20-30% en embarazadas) es mayor que la de la hepatitis A (0,1-2%). Aunque la vía de transmisión fecal-oral para el VHE está bien establecida, se han observado casos de pacientes infectados por transfusión sanguínea en Japón, por lo que hay que valorar otras posibles vías de transmisión del VHE (vertical, transfusión sanguínea, contacto persona a persona, zoonótica).

El VHE es una partícula icosaédrica sin envoltura de unos 32 nmresistente a la inactivación por las condiciones ácidas y alcalinas del tracto intestinal, facilitando la vía de transmisión fecal-oral. El genoma viral está formado por una sola cadena de ARN monocatenario de signo positivo de 6,6 a 7,3 kb de longitud con 3 regiones codificantes de proteínas o marcos de lectura abierta; ORF (open reading frame: ORF1, ORF2 y ORF3), flanqueadas en 5’ y 3’ por dos regiones no traducidas (NTR). La región 5′ NTR junto a una secuencia conservada de 58 nucleótidos de ORF1 y una secuencia homologa a alfavirus del centro del ARN, son esenciales para la replicación y la transcripción del VHE. ORF1 se traduce a partir de un transcrito genómico completo (el propio ARN-VHE que actúa como mensajero) y las proteínas codificadas por ORF2 y ORF3, se traducen a partir de un único ARN subgenómico bicistrónico con dos codones AUG localizados en la región central del genoma homóloga a alfavirus.

El VHE se clasificó originalmente en la familia Caliciviridae, pero más recientemente ha sido clasificado como un virus ARN de sentido positivo de clase IV perteneciente al género Hepevirus, único miembro de la familia Hepeviridae. Esta familia incluye dos géneros: Orthohepevirus, que infecta a los vertebrados terrestres, y Piscihepevirus, que infecta a los peces. Dentro de Orthohepevirus, hay cuatro especies, A a D, con un rango de hospedadores muy diferentes. Orthohepevirus A incluye las variantes de VHE que infectan a los humanos y su importancia continúa expandiéndose con las nuevas informaciones clínicas.

Genotipos del VHE: distribución geográfica e importancia clínica

La diversidad genética del VHE se clasifica actualmente en ocho genotipos VHE-1 a VHE-2 y un solo serotipo dentro del Orthohepevirus A. Los genotipos 1 y 2, están restringidos a humanos, siendo el genotipo 1 el responsable de la mayoría de los casos endémicos y epidémicos de hepatitis E en Asia. El genotipo 2 parece ser muy raro, la única secuencia completa del genoma proviene de una cepa identificada en México; según los fragmentos cortos, algunas variantes del VHE identificadas en África también pueden pertenecer al genotipo 2. Este genotipo tiene una homología del 75% en nucleótidos y del 86% en aminoácidos con el genotipo 1. La transmisión se produce principalmente por vía fecal-oral y no hay reservorio animal conocido para los genotipos 1 y 2.

El genotipo 3, circula entre humanos, cerdos, conejos, ciervos y mangostas; procedentes de países desarrollados. La transmisión zoonótica representa un importante modo de transmisión del genotipo 3 y debe ser considerada como la principal fuente de infección por VHE autóctona de América del Norte y Europa. Solo tiene un 75% de homología con los genotipos 1 y 2 y parece cruzar la barrera de especie, pues con aislados humanos se han infectado cerdos y primates no humanos. El genotipo 4, circula entre humanos y cerdos, y se ha observado en casos esporádicos de hepatitis aguda de Asia y ocasionalmente en Europa y está emergiendo como la principal causa de hepatitis E humana en la región, superando al genotipo 1 en la última década.

Los genotipos 1 y 2, restringidos a humanos, se asocian a grandes epidemias transmitidas por el agua en las regiones endémicas, mientras que los genotipos 3 y 4 de humanos y otros mamíferos son los principales responsables de casos esporádicos de hepatitis E en regiones no epidémicas. Los genotipos 1 y 2 parecen ser más patogénicos que los genotipos 3 y 4, y de estos, el 4 más que el 3. En las infecciones por genotipos 1 y 2 en países en desarrollo la afectación clínica ha sido más alta en niños mayores y adultos jóvenes, mientras que la hepatitis E por genotipos 3 y 4 de países desarrollados se observa en promedio a edades más avanzadas y en infectados con VIH, lo que sugiere que los genotipos 3 y 4 serían «menos patogénicos», por lo que es más probable que causen enfermedad en individuos inmunológicamente más débiles, como ancianos o inmunodeprimidos.

Recientemente se han hallado los genotipos 5 y 6 en jabalíes y se agrupan con aislados de genotipo 4 en el análisis filogenético; Los genotipos 7 y 8, fueron identificados recientemente en camellos dromedarios. El genotipo 7 es un ejemplo de un genotipo novedoso que se descubrió que tenía importancia para la salud humana poco después de conocer un paciente que consumía regularmente carne y leche de camello.

La diferenciación en genotipos de las otras especies de Orthohepevirus es más limitada en comparación con Orthohepevirus A. Por ejemplo, la divergencia entre las secuencias de aminoácidos del genoma completo de VHE aviar (Orthohepevirus B) es inferior al 6%, por lo que es incluso menor que la diversidad intra-genotípica del genotipo 3 porcino. Existe suficiente diversidad entre el VHE de roedores y hurones para clasificar el Orthohepevirus C en dos genotipos, y a día de hoy no hay información suficiente sobre la secuencia para clasificar aún más el VHE de murciélago (Orthohepevirus D).

La clasificación de los genotipos de VHE en subtipos es compleja, sin embargo, se ha ampliado, recientemente, a partir de un análisis extenso incluyendo genomas completos y secuencias parciales. VHE-1 se ha identificado por tener seis subtipos divisibles en dos clados, VHE-3 tiene diez subtipos después de excluir VHE humana estrechamente relacionada con VHE-3, lo que sugiere la transmisión entre especies del virus de conejos a humanos, y VHE-4 tiene nueve subtipos. Las secuencias para VHE-2 todavía son insuficientes para poder determinar subtipos. Cabe señalar que el subtipo viral no se ha correlacionado con la gravedad clínica o el aumento de la transmisibilidad entre las especies.

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