Robinow syndrome - ROR2, FZD2, WNT5A, DVL1 and DVL3 genes

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El síndrome de Robinow, también conocido enanismo de Robinow, es una alteración rara que afecta al desarrollo de muchas partes del organismo, particularmente de los huesos. Se han identificado dos tipos de síndrome de Robinow, que se distinguen por la gravedad de sus signos y síntomas y por sus patrones de herencia: la forma autosómica recesiva y la forma autosómica dominante.

La forma autosómica recesiva se caracteriza por anomalías esqueléticas, incluyendo acortamiento de los huesos largos de los brazos y las piernas, braquidactilia, huesos cuneiformes espinales (hemivértebras) que dan lugar a cifoescoliosis, costillas fusionadas o ausentes y estatura baja. Los individuos afectados también tienen rasgos faciales característicos, como una frente amplia, ojos prominentes y muy separados, una nariz corta con una punta hacia arriba, un puente nasal amplio y una boca ancha de forma triangular. Otras características frecuentes incluyen genitales subdesarrollados y problemas dentales (como los dientes apretados y el crecimiento excesivo de las encías). También son posibles los defectos renales y cardíacos. Entre el 10 y el 15 por ciento de las personas con este síndrome manifiestan retraso en el desarrollo, aunque la inteligencia es normal.

Los signos y síntomas del síndrome de Robinow autosómico dominante son similares, pero tienden a ser más leves que los de la forma autosómica recesiva. Las anomalías de la columna vertebral y las costillas se ven raramente en la forma autosómica dominante. La estatura baja es menos pronunciada. Una variante de la forma autosómica dominante del síndrome de Robinow provoca osteosclerosis, además de los signos y síntomas mencionados anteriormente. Esta variante es conocida como la forma osteosclerótica del síndrome de Robinow.

La forma autosómica recesiva del síndrome de Robinow es debida a mutaciones en el gen ROR2 (receptor tyrosine kinase like orphan receptor 2), situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q22), que codifica una proteína cuya función no se entiende bien. La proteína ROR2 es parte de una familia de proteínas conocidas como las tirosina quinasas receptoras (RTK), que desempeñan un papel en la señalización química en el interior de las células. RTK están involucradas en muchas funciones celulares, incluyendo el crecimiento y la proliferación celular, la diferenciación celular, la supervivencia celular, y la motilidad. Se cree que ROR2 es esencial para el desarrollo normal antes del nacimiento, debido a que está implicada en las vías de señalización Wnt, que afectan a muchos aspectos del desarrollo. La señalización de Wnt controla la actividad de ciertos genes y regula las interacciones entre las células durante el desarrollo embrionario. En particular, la proteína parece jugar un papel crítico en la formación del esqueleto, el corazón y los genitales.

Se han identificado al menos 20 mutaciones en el gen ROR2 en las personas con la forma autosómica recesiva del síndrome. Algunas de estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína ROR2, mientras que otras mutaciones dan lugar a la síntesis de una versión anormalmente corta, no funcional de la proteína. Una deficiencia de proteína ROR2 interrumpe el desarrollo embrionario, en particular la formación de huesos en la cara, la columna vertebral y las extremidades, lo que subyace a las anomalías esqueléticas características del síndrome. La ausencia de esta proteína a comienzos del desarrollo también subyace en las otras características, incluyendo las anomalías genitales y los defectos cardíacos.

La forma autosómica dominante del síndrome de Robinow, es debida a alteraciones genéticas que implican los genes WNT5A (Wnt family member 5A), DVL1 (dishevelled segment polarity protein 1), DVL3 (dishevelled segment polarity protein 3) y FZD2 (frizzled class receptor 2). Las proteínas codificadas a partir de estos genes parecen ser parte de las mismas vías de señalización química que la proteína ROR2.

El gen WNT5A (Wnt family member 5A), situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21-p14), es parte de una gran familia de genes Wnt, que desempeñan un papel crítico en el desarrollo antes del nacimiento. La proteína codificada a partir del gen WNT5A es parte de las vías de señalización químicas que controlan la migración y la adhesión celular a comienzos del desarrollo. Se cree que la proteína WNT5A desempeña papeles importantes en el desarrollo normal de muchas partes del organismo, incluyendo el cerebro, el esqueleto, las células sanguíneas y el tejido adiposo. Se han identificado al menos seis mutaciones en el gen WNT5A de la forma autosómica dominante del síndrome de Robinow. Cada una de las mutaciones conocidas cambia un aminoácido puntual en la proteína WNT5A. Estas mutaciones alteran la estructura de la proteína, lo que probablemente afecta a sus interacciones con otras proteínas implicadas en la señalización de Wnt. El deterioro de estas vías de señalización altera el desarrollo normal de muchos órganos y tejidos, dando lugar a las características del síndrome de Robinow.

El gen DVL1 (dishevelled segment polarity protein 1), situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36), y el gen DVL3 (dishevelled segment polarity protein 3), situado en el brazo largo del cromosoma 3 (33q27.1), codifican proteínas que, al igual que las proteínas codificadas por los genes ROR2 y WNT5A, participan en la señalización de Wnt. Se han identificado al menos quince mutaciones en el gen DVL1 y seis mutaciones en el gen DVL3 en individuos con la forma autosómica dominante. Las mutaciones en el gen DVL1 se producen en una región del gen conocida como el exón 14. Se estima que cada mutación elimina un segmento de aminoácidos de un extremo de la proteína DVL1 y añade más de 100 nuevos aminoácidos. Tanto las mutaciones en el gen DVL1 como las que tienen lugar en el gen DVL3 pueden tener un efecto dominante negativo, lo que significaría que la proteína alterada codificada a partir de una copia del gen DVL1 o DVL3 interfiere con la función de la proteína normal codificada a partir de la otra copia del gen. Alternativamente, los cambios pueden tener un efecto de ganancia de función, dando a la proteína alterada una nueva función, aún no determinada. De cualquier manera, la proteína alterada probablemente afecta la señalización de Wnt. Los problemas con estas vías de señalización interrumpen el desarrollo normal de muchos órganos y tejidos, dando lugar a las características del síndrome de Robinow.

El gen FZD2 (frizzled class receptor 2), situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21.31) codifica una proteína que interactúa con otras proteínas (incluidas las producidas a partir de los genes DVL, DVL1, DVL2 y DVL3) en la vía de señalización Wnt. Se han descrito al menos cuatro mutaciones en el gen FZD2 que dan lugar a una forma de la enfermedad que puede tener una amplia variedad de características. Estos incluyen baja estatura, un patrón particular de características faciales, acortamiento de los huesos largos en los brazos y las piernas, y braquidactilia. Esta combinación de características se ha descrito como omodisplasia autosómica, pero los investigadores ahora creen que en realidad representa un subtipo del síndrome de Robinow autosómico dominante. Tres de las mutaciones conocidas cambian un solo aminoácido en la posición 434. Otra mutación da lugar a la síntesis de una versión anormalmente corta de la proteína FZD2. Se cree que estas mutaciones alteran o eliminan una región de la proteína que se necesita para su interacción con las proteínas DVL, lo que deteriora la señalización de Wnt.

Algunas personas con los signos y síntomas característicos del síndrome de Robinow no tienen una mutación identificada en ninguno de los genes conocidos. En estos casos, la causa de la condición es desconocida.

El síndrome de Robinow puede tener un patrón de herencia autosómico recesivo o autosómico dominante. La herencia recesiva autosómica significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. La herencia autosómica dominante significa que una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la alteración. En algunos casos de síndrome de Robinow, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Robinow, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ROR2, FZD2, WNT5A, DVL1 y DVL3, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).