Sporadic hemiplegic migraine – ATP1A2 and CACNA1A genes

[Migraña hemipléjica esporádica (Sporadic hemiplegic migraine) – Genes ATP1A2 y CACNA1A]

 

If you are interested in the English text, please ask to ivami@ivami.com.

La migraña hemipléjica esporádica (SHM) o migraña hemipléjica no familiar, es una forma rara de migraña. Las migrañas suelen causar dolor intenso y palpitante en un área de la cabeza. Algunas personas con migrañas también padecen náuseas, vómitos y sensibilidad a la luz y el sonido. Estas cefaleas recurrentes suelen comenzar en la infancia o en la adolescencia y pueden ser provocados por ciertos alimentos, el estrés emocional y un trauma menor en la cabeza. Cada episodio de cefaleas puede durar desde unas pocas horas a unos pocos días.

En algunos tipos de migraña, incluyendo la migraña hemipléjica familiar, un grupo de síntomas neurológicos llamado “aura” precede a la cefalea. Los síntomas más frecuentes asociados con el aura son cambios visuales temporales, tales como escotomas, luces parpadeantes, líneas en zig-zag, visión doble, debilidad o adormecimiento temporal que afecta con frecuencia a un lado del organismo. Otras características adicionales de un aura pueden incluir dificultad para hablar, confusión y somnolencia. Un aura general se desarrolla gradualmente durante unos minutos y dura aproximadamente una hora. Algunas personas con migraña hemipléjica esporádica padecen episodios de migraña inusualmente intensos. Estos episodios pueden incluir fiebre, debilidad prolongada, convulsiones y coma. Aunque la mayoría de las personas con migraña hemipléjica esporádica se recuperan completamente entre los episodios, los síntomas neurológicos, como pérdida de memoria y problemas de atención pueden durar semanas o meses. Algunas personas afectadas desarrollan ataxia, que puede empeorar con el tiempo, y nistagmus. Además, algunas personas con migraña hemipléjica esporádica grave desarrollan cierto grado de discapacidad intelectual.

Este proceso puede ser debido a mutaciones en el gen ATP1A2 (ATPase Na+/K+ transporting subunit alpha 2) y en el gen CACNA1A (calcium voltage-gated channel subunit alpha1 A). Muchas personas con migraña hemipléjica esporádica no tienen una mutación en los genes ATP1A2 o CACNA1A. Se cree que las mutaciones en otros genes no identificados pueden ser la causa del desarrollo de esta enfermedad.

El gen ATP1A2, situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q23.2), codifica la subunidad alfa-2 de la proteína Na+/K+ ATPasa. Esta proteína utiliza la energía de la molécula de adenosinatrifosfato (ATP) para el transporte de Na+ fuera de las células y K+ al interior de las células. Las Na-ATPasas que incluyen la subunidad alfa-2+/K+ se encuentran principalmente en células de la glía del sistema nervioso, que protegen y mantienen las neuronas. A través de su acción en la glía, la proteína desempeña un papel crítico en la función normal de las neuronas. La comunicación entre las neuronas depende de los neurotransmisores. Para transmitir señales, una neurona libera neurotransmisores, que se unen a proteínas receptoras en las neuronas vecinas. Después de que los neurotransmisores han tenido su efecto, se separan de sus receptores y se retiran de los espacios entre las neuronas de glia. Este proceso está regulado cuidadosamente para asegurar que las señales se transmiten con precisión en todo el sistema nervioso. Las bombas de transporte Na+/K+ ATPasa ayudan a regular este proceso mediante la estimulación de la glía para eliminar los neurotransmisores de los espacios interneuronales. Esta proteína también elimina los iones de potasio en exceso de estos espacios.

La mayoría de las mutaciones en el gen ATP1A2 asociadas con la migraña hemipléjica esporádica cambian aminoácidos individuales en la proteína Na+/K+ ATPasa. Estos cambios alteran la función de la proteína. Aunque las mutaciones que causan la migraña hemipléjica esporádica no están tan bien estudiadas como los de la migraña hemipléjica familiar, se cree que tienen efectos similares, alterando el transporte de iones de sodio y de potasio, así como prolongando la presencia de los neurotransmisores entre las neuronas. La señalización anormal consecuencia de estos cambios da lugar a los dolores de cabeza y las auras.

El gen CACNA1A, situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.13), codifica la subunidad alfa-1 del canal de calcio Cav2.1. Esta subunidad forma el orificio a través del cual los iones de calcio pueden fluir. Estos canales, transportan iones de calcio a través de las membranas celulares, desempeñando un papel clave en la capacidad de una célula para generar y transmitir señales eléctricas. Los iones de calcio están involucrados en diferentes funciones celulares, incluyendo la comunicación de célula a célula, la contracción muscular, y la regulación de determinados genes. Se cree que los canales Cav2.1 también están implicados en la supervivencia de las neuronas y en la capacidad de estas células para cambiar y adaptarse con el tiempo.

Se han identificado al menos nueve mutaciones en el gen CACNA1A causantes de la migraña hemipléjica esporádica. Las mutaciones cambian la estructura del canal Cav2.1. Los canales alterados se abren con más facilidad de lo habitual, lo que aumenta el flujo hacia el interior de iones de calcio. Una mayor afluencia de iones de calcio a través de los canales aumenta la liberación de las células de los neurotransmisores.

La alteración se produce en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Aunque la mayoría de los casos son debidos a nuevas mutaciones que probablemente ocurren durante a comienzos del desarrollo embrionario, algunos individuos afectados heredan el cambio genético que causa la enfermedad de un progenitor afectado. Una enfermedad relacionada, la migraña hemipléjica familiar, tiene signos y síntomas idénticos a los de la migraña hemipléjica esporádica, pero ocurre en varios miembros de una familia. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la migraña hemipléjica esporádica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CACNA1A y ATP1A2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadassangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).