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3-M syndrome - CUL7, OBSL1 or CCDC8 genes

If you are interested in the English text, please ask to ivami@ivami.com.

El síndrome de 3-M es una alteración caracterizada por enanismo, rasgos faciales inusuales y anomalías esqueléticas. El nombre de esta alteración viene de las iniciales de los tres investigadores que la identificaron por primera vez: Miller, McKusick y Malvaux.

Las personas con el síndrome de 3-M tienen un crecimiento muy lento antes de nacer, y este lento crecimiento continúa a lo largo de la infancia y de la adolescencia. Los individuos afectados tienen una cabeza de tamaño normal que se ve desproporcionadamente grande en comparación con su cuerpo. Los rasgos faciales característicos incluyen una cabeza inusualmente larga y estrecha (dolicocéfala), cara en forma triangular, prominencia frontal, una barbilla puntiaguda, orejas grandes, nariz respingona con una punta carnosa, surco nasolabial largo, boca prominente y labios carnosos. Por su parte, las anomalías esqueléticas pueden incluir cuello ancho y corto, omóplatos prominentes, hombros cuadrados, cifoescoliosis, hiperlordosis, clinodactilia, dedos meñiques cortos, talones prominentes, huesos largos e inusualmente delgados en los brazos y las piernas y vértebras largas y estrechas.

El síndrome de 3-M también puede afectar a otros sistemas del organismo. Los varones, pueden presentar hipogonadismo y hipospadia. Adicionalmente, las personas afectadas pueden tener un mayor riesgo de desarrollar aneurismas en el cerebro. La inteligencia no se ve afectada y la esperanza de vida es, en general, normal. Se ha identificado una variante del síndrome llamada síndrome de Yakut en una población aislada en Siberia. Además de tener la mayor parte de los rasgos físicos característicos del síndrome de 3-M, las personas con esta alteración nacen con frecuencia con problemas respiratorios que pueden ser potencialmente fatales en la infancia.

Este proceso es debido en más del 75 % de los casos a mutaciones en el gen CUL7 (cullin 7), seguido de las mutaciones en el gen OBSL1 (obscurin like 1) que representan aproximadamente el 16 % de los casos. Las mutaciones en otros genes, entre los que se incluye el gen CCDC8 (coiled-coil domain containing 8), explican los casos restantes, aunque algunos de ellos todavía no han identificados.

El gen CUL7 (cullin 7), situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.1), codifica la proteína cullina-7, que juega un papel en el sistema ubiquitina-proteasoma. El sistema ubiquitina-proteasoma actúa como sistema de control de calidad de la célula desechando las proteínas dañadas, deformes o en exceso. Este sistema también regula el nivel de proteínas implicadas en varias actividades celulares críticas, tales como el momento de la división celular y el crecimiento. Se han identificado al menos 73 mutaciones en el gen CUL7 en las personas con síndrome de 3-M. Algunas de estas mutaciones sustituyen aminoácidos en la proteína cullina-7. Otras mutaciones, dan lugar a una proteína cullina-7 que es anormalmente corta y no funcional. Las mutaciones en el gen, interrumpen la capacidad de la proteína cullina-7 para unirse a los componentes del complejo de ubiquitina ligasa E3, interfiriendo con el proceso de marcado de otras proteínas con ubiquitina. No está claro cómo una alteración en el proceso da lugar a los signos y síntomas de la enfermedad.

El gen OBSL1 (obscurin like 1), situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q35), codifica una proteína que se cree que ayuda a regular las concentraciones normales de la proteína cullin-7, codificada a partir del gen CUL7. En particular, se cree que la proteína OBSL1 y cullin-7 ayudan a regular las proteínas involucradas en la respuesta del organismo a las hormonas del crecimiento, aunque se desconoce su papel específico en este proceso. Se han identificado al menos 29 mutaciones en el gen OBSL1 en personas con síndrome 3-M, la mayoría de las cuales sustituyen un aminoácido por otro en la proteína OBSL1 o dan lugar a una proteína OBSL1 que es anormalmente corta y no funcional. Es probable que las mutaciones en el gen OBSL1 den lugar a concentraciones reducidas de proteína cullin-7, evitando que cullin-7 reúna los componentes del complejo E3 ubiquitina ligasa e interfiera con el proceso de etiquetado de proteínas innecesarias para la degradación. Como consecuencia, puede verse afectada la respuesta del organismo a las hormonas del crecimiento.

El gen CCDC8 (coiled-coil domain containing 8), situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.32), codifica una proteína que actúa como un cofactor requerido para la apoptosis mediada por p53 después del daño del ADN, y también puede desempeñar un papel en el crecimiento a través de interacciones con la proteína citoesquelética del adaptador tipo obscurina 1.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con síndrome de 3-M, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CUL7OBSL1 o CCDC8, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadassangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).