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Pelizaeus-Merzbacher disease; Hypomyelinating leukodistrophy type 1 - PLP1 gene.

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La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), también conocida como leucodistrofia hipomielinizante tipo 1 (HLD1), descrita a principios del s. XX, es una leucodistrofia progresiva de evolución lenta, caracterizada por la afectación de la sustancia blanca del sistema nervioso central (SNC), que condiciona la aparición de una serie de signos neurológicos. La descripción original de la enfermedad incluía la discapacidad motora de instauración precoz de carácter recesivo, ligada al cromosoma X y un patrón neuropatológico de desaparición de las vainas de mielina limitada estrictamente al SNC, sin afectación de las células nerviosas o de sus axones, y sin inflamación acompañante. Una descripción más completa de la enfermedad incluye: 1) afectación únicamente de varones; 2) nistagmus en los primeros meses de vida y alteración psicomotora antes de los dos años de edad; y 3) desarrollo de signos piramidales progresivos, distónicos y cerebelosos con ataxia durante el primer año de vida.

La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher se clasifica en los tipos clásico y connatal. Aunque estos dos tipos difieren en gravedad, sus características se pueden superponer. La forma clásica es el tipo más común. En el primer año de vida, los afectados por el tipo clásico suelen presentar hipotonía, nistagmus y retraso en el desarrollo de las habilidades motoras. A medida que el niño crece el nistagmus generalmente se detiene, pero se presentan otras alteraciones del movimiento como espasticidad, ataxia, y movimientos involuntarios (movimientos coreiforme). Por su parte, el tipo connatal es el más grave de los dos tipos. Los síntomas pueden comenzar en la infancia e incluyen problemas de alimentación, un silbido al respirar, espasticidad progresiva que conduce a deformidades de las articulaciones que restringen el movimiento, disartria, ataxia y convulsiones. Los afectados con el tipo connatal muestran poco desarrollo de las habilidades motoras y de la función intelectual.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen PLP1 (proteolipid protein 1), situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq22.2). Este gen, codifica la proteína proteolipídica 1 y una isoforma de la proteína denominada DM20. Las proteínas proteolipídica 1 y DM20 se encuentran principalmente en el cerebro y la médula espinal y son las principales proteínas que se encuentran en la mielina, la cubierta grasa que aísla las fibras nerviosas y que promueve la rápida transmisión de los impulsos nerviosos. DM20 está principalmente implicada en la formación de la mielina antes del nacimiento, mientras que la proteína proteolipídica 1 es la proteína predominante después del nacimiento.

Se han identificado más de 280 mutaciones en el gen PLP1 en las personas con la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. Existen varios tipos de mutaciones asociadas con el proceso, y en cierta medida, el tipo de mutación puede afectar a la gravedad de la enfermedad. El tipo de mutación más frecuente es una duplicación del gen PLP1, que representa del 50 al 70 % de todas las mutaciones de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. Las duplicaciones del gen PLP1 están generalmente asociadas con la forma clásica de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. En muchos casos, los genes cerca del gen PLP1 también se duplican, pero tienen copias adicionales de estos genes que no provocan que la enfermedad sea más grave. De vez en cuando, la deleción de todo el gen PLP1 también puede dar lugar al tipo clásico. Las mutaciones que cambian aminoácidos en un área crítica de la proteína proteolip─▒dica 1 y DM20 generalmente dan lugar al tipo connatal, la forma más grave de la enfermedad. Todas estas mutaciones interrumpen la capacidad de la proteína proteolip─▒dica 1 y DM20 para formar la mielina. La ausencia o deficiencia de mielina causa la disfunción de las células nerviosas en el sistema nervioso central, lo que deriva en los signos y síntomas de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher.

Este proceso se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. En los varones, que tienen un solo cromosoma X, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, una mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para que se desarrolle la alteración. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por alteraciones recesivas ligadas al cromosoma X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.En la herencia recesiva ligada a X, una mujer con una copia alterada del gen en cada célula se denomina portadora. Puede transmitir el gen, pero en general no presenta signos y síntomas de la enfermedad. Sin embargo, algunas mujeres que portan una mutación PLP1, pueden presentar rigidez muscular y una disminución de la función intelectual. Las mujeres con una mutación PLP1 tienen un mayor riesgo de sufrir demencia más adelante en la vida.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen PLP1, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadassangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).