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Periventricular heterotopia - ARFGEF2FLNA, NEDD4Lgenes and chromosome 5

[Heterotopia periventricular - Genes ARFGEF2FLNA, NEDD4L y cromosoma 5]

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La heterotopía periventricular o heterotopía nodular familiar es una alteración en la cual las neuronas no migran correctamente durante el comienzo del desarrollo del cerebro del feto. En el desarrollo normal del cerebro, las neuronas se forman en la región periventricular, situado alrededor de los ventrículos cerca del centro del cerebro. Las neuronas migran entonces hacia fuera para constituir la corteza cerebral. En las personas afectadas, algunas neuronas no pueden migrar a su posición y se agrupan alrededor de los ventrículos.

En general, la enfermedad se hace evidente cuando aparecen por primera vez las convulsiones, con frecuencia, durante la adolescencia. Los nódulos alrededor de los ventrículos suelen descubrirse cuando se realizan estudios de resonancia magnética (MRI). Por lo general, los individuos afectados tienen una inteligencia normal, aunque algunos tienen discapacidad intelectual leve. En algunas personas se ha descrito dislexia. Con menos frecuencia, las personas afectadas pueden presentar microcefalia, retrasos en el desarrollo, infecciones recurrentes, anomalías de los vasos sanguíneos u otros problemas. Esta enfermedad también puede ocurrir en asociación con otras enfermedades como el síndrome de Ehlers-Danlos, lo que se traduce en articulaciones muy flexibles, piel que se extiende con facilidad y vasos sanguíneos frágiles.

Este proceso es debido en la mayoría de los casos a mutaciones en el gen FLNA (filamin A), seguido de las mutaciones en el gen ARFGEF2 (ADP ribosylation factor guanine nucleotide exchange factor 2). En algunos casos, la heterotopía periventricular se ha asociado con anomalías en el cromosoma 5. En casos aislados, se han descrito mutaciones en el gen NEDD4L (neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated 4-like, E3 ubiquitin protein ligase) en individuos afectados.

El gen ARFGEF2, situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.13), codifica una proteína que ayuda al movimiento de vesículas en el interior de la célula. La proteína ARFGEF2 convierte una molécula de guanosina difosfato (GDP) en una molécula de guanosina trifosfato (GTP). Esta reacción activa el factor de ADP ribosilación, una molécula que está implicada en el movimiento de vesículas. Se han identificado unas pocas mutaciones en el gen ARFGEF2 en individuos con heterotopia periventricular. Estas mutaciones pueden interferir con el movimiento de vesículas, que es importante en el control de la migración celular durante el desarrollo del cerebro. Las neuronas que no migran correctamente durante el desarrollo dan lugar a la formación de agrupaciones alrededor de los ventrículos cerca del centro del cerebro, lo que causa los signos y síntomas de la heterotopía periventricular. Las mutaciones en el gen ARFGEF2 también pueden provocar un debilitamiento de la adhesión entre las células que forman el revestimiento de los ventrículos, por alterar el tráfico de las moléculas necesarias para esta adhesión. Un revestimiento ventricular debilitado podría permitir que algunas neuronas se aglomeren alrededor de los ventrículos mientras que otras migran normalmente hacia el exterior del cerebro, como se ve en la heterotopia periventricular.

El gen FLNA, situado en el largo del brazo del cromosoma X (Xq28), codifica la proteína filamina A, que ayuda a constituir el citoesqueleto. La filamina A se une a otra proteína denominada actina y ayuda a formar la red ramificada de filamentos que forman el citoesqueleto. Además, la filamina A también une actina con muchas otras proteínas para realizar varias funciones en el interior de la célula, incluyendo la regulación del desarrollo esquelético y el cerebro, la formación de vasos sanguíneos y la coagulación sanguínea. Se han identificado más de 130 mutaciones en el gen FLNA en individuos con heterotopia periventricular. La mayoría de estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una proteína que es demasiado corta y no puede realizar su función, lo que provoca la interrupción del citoesqueleto y el deterioro en la movilidad celular. Las neuronas que no migran correctamente durante el desarrollo forman aglomeraciones alrededor de los ventrículos cerca del centro del cerebro, dando lugar a los signos y síntomas de la heterotopía periventricular. En algunos casos, las mutaciones causan la sustitución de un aminoácido por otro aminoácido en la secuencia de la proteína. Estas mutaciones pueden dar lugar a la síntesis de una proteína parcialmente funcional, conduciendo a una forma más leve de la enfermedad.

La heterotopía periventricular puede tener diferentes patrones de herencia. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen FLNA, se hereda con un patrón dominante ligado al cromosoma X. La herencia es dominante si una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la alteración. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. En la heterotopía periventricular ligada al cromosoma X, los varones padecen síntomas más intensos de la enfermedad que las mujeres, y en la mayoría de los casos mueren antes de nacer. En aproximadamente el 50% de los casos de heterotopía periventricular ligada al cromosoma X, una persona afectada hereda la mutación de una madre que también se ve afectada. Otros casos pueden ser debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Cuando la heterotopía periventricular es debida a mutaciones en el gen ARFGEF2 se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los individuos con heterotopía periventricular en los que se han identificado mutaciones genéticas ARFGEF2 tienen una forma grave de la enfermedad que incluye microcefalia, intenso retraso en el desarrollo y convulsiones que comienzan en la infancia. Con frecuencia, los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con heterotopía periventricular, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ARFGEF2FLNA, NEDD4L, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadassangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).