Dowling-Degos disease - KRT5, POFUT1, POGLUT1 and PSENEN genes

[Dowling-Degos, Enfermedad de ..., (Dowling-Degos disease) - Genes KRT5, POFUT1, POGLUT1 y PSENEN]

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La enfermedad de Dowling-Degos es una alteración de la piel caracterizada por un patrón reticular de hiperpigmentación, sobre todo en los pliegues cutáneos. Estos cambios en la piel suelen aparecer primero en el área de las axilas y la ingle y luego se extienden a otros pliegues de la piel, como el pliegue del codo y el pliegue posterior de la rodilla. Con menos frecuencia, los cambios de pigmentación también pueden ocurrir en la muñeca, el dorso de la mano, la cara, el cuero cabelludo, el escroto (en varones), y la vulva (en las mujeres). Estas áreas de hiperpigmentación no se oscurecen con la exposición a la luz solar y no conducen a problemas de salud. Los individuos afectados también pueden tener lesiones oscuras en la cara y la espalda que se asemejan a foliculitis, pápulas rojas alrededor de la boca que se asemejan a acné o cicatrices hundidas en la cara similares a las cicatrices de acné, pero sin antecedentes de acné. Además, pueden desarrollarse quistes dentro del folículo piloso, con mayor frecuencia en el cuero cabelludo. En raras ocasiones, las personas afectadas tienen zonas de la piel hipopigmentadas.

En general, los cambios en la pigmentación característicos de la enfermedad comienzan a finales de la infancia o en la adolescencia, aunque en algunos individuos no aparecen hasta la edad adulta. Con el tiempo, tienden a desarrollarse nuevas áreas de hiperpigmentación y las otras lesiones de la piel tienden a aumentar en número. Si bien los cambios en la piel pueden ser molestos, por lo general no dan lugar a problemas de salud.

Una alteración denominada enfermedad de Galli-Galli tiene signos y síntomas similares a los de la enfermedad de Dowling-Degos. Además de los cambios de pigmentación, los individuos con la enfermedad de Galli-Galli padecen también acantolisis. La acantolisis puede conducir a irritación de la piel y prurito. Estas enfermedades solían considerarse dos alteraciones separadas, pero actualmente se consideran la misma enfermedad.

La mayoría de los casos de enfermedad de Dowling-Degos son debidos a mutaciones en el gen KRT5 (keratin 5), POFUT1 (protein O-fucosyltransferase 1) o POGLUT1 (protein O-glucosyltransferase 1). Es probable que las mutaciones en otros genes, algunas de las cuales no han sido identificadas, son responsables de los casos restantes de la enfermedad de Dowling-Degos.

El gen KRT5 KRT5 (keratin 5), situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13.13), codifica la queratina 5. La queratina 5 se une a la queratina 14 (codificada a partir del gen KRT14), para constituir filamentos intermedios de queratina. Estas proteínas, actúan juntas para proporcionar resistencia y elasticidad a la epidermis. Se cree que la queratina 5 también puede desempeñar un papel en el transporte de los melanosomas, importante para la pigmentación. Se han identificado al menos 5 mutaciones en el gen KRT5 en las personas con la enfermedad de Dowling-Degos. La mayoría de estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una proteína de queratina 5 que es anormalmente pequeña y no funcional o inhiben la síntesis de cualquier proteína. Una cantidad reducida de queratina 5 funcional puede afectar la formación de los filamentos intermedios de queratina. Como consecuencia, se altera la organización de la epidermis, lo que lleva al desarrollo de diferentes tipos de anomalías de la piel. Además, la deficiencia de queratina 5 puede interrumpir el movimiento de transporte del pigmento de los melanosomas en los queratinocitos, en donde se necesitan para la pigmentación normal de la piel. Esta interrupción del transporte de melanosomas se cree que provoca las anomalías de pigmentación vistas en individuos con enfermedad de Dowling-Degos.

Los genes POFUT1 (protein O-fucosyltransferase 1), situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q11.21) y POGLUT1 (protein O-glucosyltransferase 1), situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q13.33), codifican proteínas (O-fucosiltransferasa 1 y O-glucosiltransferasa 1, respectivamente) que agregan diferentes moléculas de azúcar a los receptores Notch. Los receptores Notch son una familia de proteínas que participan en una vía de señalización que guía el desarrollo normal de muchos tejidos en todo el organismo. La adición de moléculas de azúcar a los receptores Notch cambia la forma de los receptores, lo que les permite unirse a sus ligandos y desencadenar la señalización. En las células de la piel, la vía de señalización de Notch probablemente desempeña un papel en el mantenimiento de las células precursoras que maduran en melanocitos y regulan las interacciones entre los melanocitos y los queratinocitos.

Se han identificado al menos 13 mutaciones en el gen POFUT1 y 11 mutaciones en el gen POGLUT1 en individuos con enfermedad de Dowling-Degos. Estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una proteína con poca o ninguna función. Como consecuencia, la proteína es menos capaz o no puede agregar moléculas de azúcar a los receptores Notch. Sin estas moléculas de azúcar, los receptores Notch no pueden unirse a sus ligandos y la vía de señalización Notch se detiene. Debido a que las diversas funciones de la vía de señalización Notch afectan a muchos sistemas corporales y la enfermedad de Dowling-Degos afecta únicamente a la piel, no está claro si los signos y síntomas de esta afección se deben a una señalización Notch alterada o a una función desconocida de la proteína en los melanocitos u otras células de la piel.

Además de las mutaciones en los genes KRT5, POFUT1 y POGLUT1, se han relacionado casos de la enfermedad con mutaciones identificadas en el gen PSENEN (presenilin enhancer gamma-secretase subunit), situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.12). Este gen, codifica la proteína “presenilin enhancer 2” o PEN-2. Esta proteína es una subunidad del complejo γ-secretasa. PEN-2 procesa otra subunidad del complejo, presenilina 1, que se codifica a partir del gen PSEN1. Este paso es necesario para que el complejo de γ-secretasa sea funcional. El complejo de γ-secretasa se encuentra en la membrana que rodea las células, donde escinde muchas proteínas transmembrana. Esta división es un paso importante en varias vías de señalización química que transmiten señales desde el exterior de la célula al núcleo. Una de estas vías, la vía de señalización Notch, es esencial para la maduración normal y la división de las células del folículo piloso y otros tipos de células de la piel.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada tiene un progenitor con la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la enfermedad de Dowling-Degos, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes KRT5, POFUT1, POGLUT1 y PSENEN, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).