NTRK genes codifying for tyrosine-kinase receptors –trk-: Mutations in the development of tumors and in the resistance to therapy with Trk inhibitors.
[Genes NTRK codificantes de receptores tirosina-quinasa (Trk) (NTRK genes codifying for tyrosine-kinase receptors –trk-): mutaciones en el desarrollo de tumores y en la resistencia al tratamiento con los inhibidores de Trk]
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La familia de receptores Trk comprende tres receptores de proteínas transmembrana conocidos como TrKA, TrkB y TrkC, codificados, respectivamente por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3.
Estos receptores se expresan en tejido neuronal humano y tienen un papel esencial en la fisiología y desarrollo del sistema nervioso a través de la activación por las neurotrofinas (NTs). Estas neurotrofinas son los ligandos específicos para cada uno de los receptores TrkA, TrkB y TrkC y son las siguientes: a) para el receptor TrA, el factor de crecimiento neural (NGF: nerve growth factor); b) para el receptor TrkB, el factor de crecimiento derivado del cerebro (BDGF: brain-derived growth factor) y el factor NT-4/5; y c) para el receptor TrkC, el factor NT3. Todos estos receptores poseen un dominio extracelular para la fijación del ligando, una región transmembrana y un dominio intracelular donde reside la actividad de kinasa. Cuando se une un ligando a su receptor, se activa la oligomerización del receptor y se produce la fosforilación específica de moléculas de tirosina en el dominio kinasa intracitoplásmico. Esta fosforilación da lugar a la activación de vías de señales de transducción que promueven la proliferación, la diferenciación y la supervivencia de las células normales y neoplásicas.
La activación del receptor TrkA incrementa la proliferación y crecimiento celular; la activación del receptor TrkB, da lugar a la diferenciación y supervivencia de las neuronas; y la activación del receptor TrkC evita la apoptosis (muerte celular) e incrementa la supervivencia de las células
La regulación adecuada de la cantidad de receptores Trk, así como la regulación de su activación, son importantes para las funciones celulares. Un exceso de regulación se ha encontrado relacionadas con varias alteraciones del sistema nervioso como por ejemplo TrkB en epilepsia, dolor neuropático o depresión.
Por otra parte, las alteraciones en la regulación de los receptores al incrementar la proliferación y crecimiento celular, la supervivencia celular, bien directamente o evitando la apoptosis, pueden conducir a la transformación celular y generar tumores.
Genes NTRK
Existen tres genes NTRK. El gen NTRK1 se encuentra localizado en brazo largo del cromosoma 1 (1q21-q22,4); el gen NTRK2 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 9 (9q22.17), y el gen NTRK3 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 15 (15q25,9).
Alteraciones genéticas en los genes NTRK y su relación con algunos tumores
Las fusiones de los genes NTRK representan las principales alteraciones moleculares con potencial oncogénico y transformante. También se han descrito otras alteraciones oncogénicas como deleciones de fragmentos de secuencias o escisiones-uniones (splicing).
Algunas de tales alteraciones genéticas citadas se han encontrado en los siguientes tipos de tumores:
Gen NTRK1: cáncer colorrectal, sarcoma de tejidos blandos, melanoma, sarcoma AYA, fibrosarcoma infantil congénito, carcinoma papilar de tiroides, glioblastoma multiforme, carcinoma de tiroides, tumor pulmonar neuroendocrino de células gigantes, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma tiroideo.
Gen NTRK2: adenocarcinoma vermicular, gliomas de bajo grado, glioblastoma, astrocitoma pilocítico, carcinoma celular escamoso de cabeza y cuello, adenocarcinoma pulmonar.
Gen NTRK3: glioblastoma, carcinoma ductal, fibrosarcoma, nefroma mesoblástico congénito, cáncer de tiroides relacionado con radiación, cáncer papilar de tiroides, cáncer colorrectal, leucemia mieloide aguda, tumor del estroma gastrointestinal, colangiocarcinoma intrahepático, carcinoma mamario secretor.
Resistencia a los inhibidores de Trk
Los inhibidores de Trk se están utilizando actualmente para el tratamiento de varios tipos de tumores. No obstante, se ha observado la aparición de resistencias al tratamiento, como por ejemplo la aparición de las mutaciones p.G595R o p.G667C en el gen NTRK1 que implican resistencia al tratamiento con entrectinib, y que estas resistencias pueden ser dosis dependiente o con la administración de un tratamiento intermitente. Por esta razón se recomienda la detección de mutaciones en los genes NTRK con el fin de poder encontrar mutaciones que pudieran justificar la resistencia al tratamiento.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el desarrollo de tumores o resistencias a los inhibidores de Trk, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3 y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: muestras de biopsias de tumores, frescas o incluidas en parafina.