RAB18 deficiency – RAB3GAP1, RAB3GAP2, RAB18 and TBC1D20 gene.
[RAB18, Deficiencia de …; Warburg, Microsíndrome de …; Martsolf, Síndrome de …, (RAB18 deficiency) – Genes RAB3GAP1, RAB3GAP2, RAB18 y TBC1D20]
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La deficiencia de RAB18 es una alteración que da lugar al desarrollo de dos afecciones, conocidas como microsíndrome de Warburg y síndrome de Martsolf, con signos y síntomas similares que afectan principalmente a los ojos, el cerebro y el sistema reproductivo. A diferencia del microsíndrome de Warburg, los signos y síntomas del síndrome de Martsolf son más leves.
El microsíndrome de Warburg es el más grave. Las personas con esta afección tienen problemas oculares desde el nacimiento como pueden ser cataratas, microftalmia, microcórnea, pupilas de los ojos anormalmente pequeñas que no se dilatan en condiciones de poca luz y atrofia óptica; retraso del desarrollo; discapacidad intelectual grave y otras características neurológicas debidas a problemas con el crecimiento y el desarrollo del cerebro; hipotonía; espasticidad; y contracturas que limitan el movimiento en las piernas. Además, conforme la enfermedad progresa los individuos afectados desarrollan tetraplejia espástica. Otros signos pueden incluir impedimento visual cortical; epilepsia; e hipogonadismo hipogonadotrópico.
La deficiencia de RAB18 puede ser debida a mutaciones en el gen RAB3GAP1 (RAB3 GTPase activating protein catalytic subunit 1), RAB3GAP2 (RAB3 GTPase activating non-catalytic protein subunit 2), RAB18 (RAB18, member RAS oncogene family) o TBC1D20 (TBC1 domain family member 20).
Las mutaciones del gen RAB3GAP1, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q21.3) son la causa más frecuente del micro síndrome de Warburg. Por su parte, la mayor parte de los casos de síndrome de Martsolf son debidos a mutaciones en el gen RAB3GAP2, situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q41), aunque también pueden ser debidos a mutaciones en el gen RAB3GAP1. Estos genes codifican proteínas que ayudan a regular la actividad de las GTPasas, que controlan una variedad de funciones en las células. Ambas proteínas interactúan para formar el complejo RAB3GAP. Este complejo activa la GTPasa RAB18, la cual regula el movimiento de sustancias entre los compartimentos en las células y el almacenamiento y la liberación de lípidos. Además, se cree que el complejo RAB3GAP inactiva otra GTPasa conocida como RAB3 que desempeña un papel en la liberación de hormonas y neurotransmisores de las células.
Se han identificado más de 60 mutaciones del gen RAB3GAP1 y al menos 10 mutaciones del gen RAB3GAP2 en individuos con deficiencia de RAB18. Las mutaciones que causan el microsíndrome de Warburg inhiben por completo la síntesis o eliminan la función de la proteína codificada por el gen RAB3GAP1. Las mutaciones que dan lugar al desarrollo del síndrome de Martsolf reducen, pero no eliminan la función de la proteína. La reducción o pérdida de estas proteínas probablemente deteriora la formación o función del complejo RAB3GAP, lo que da lugar a la deficiencia de la actividad de RAB18.
El gen RAB18, situado en el brazo corto del cromosoma 10 (10p12.1), codifica la proteína RAB18 que actúa como una GTPasa. Cuando está activa, RAB18 está involucrada en el tráfico de vesículas. RAB18 regula el movimiento de sustancias entre los compartimentos celulares y el almacenamiento y la liberación de lípidos. Además, la proteína también parece desempeñar un papel en la autofagia. RAB18 es importante para la organización del retículo endoplásmico, el cual participa en el procesamiento y transporte de proteínas. Se han descrito al menos cinco mutaciones en el gen RAB18 en individuos con microsíndrome de Warburg. Aunque las mutaciones identificadas eliminan la función de la proteína RAB18, no está claro cómo la deficiencia de actividad RAB18 da lugar a los problemas oculares, las anomalías cerebrales y las otras características.
El gen TBC1D20, situado en el brazo corto del cromosoma 20 (20p13), codifica una proteína que ayuda a regular la actividad de las GTPasas. Específicamente, esta proteína inactiva la GTPasa RAB18. También se cree que la proteína TBC1D20 inactiva la GTPasa RAB1, que es importante para mantener el aparato de Golgi. La proteína TBC1D20 también parece tener un papel en la réplica de virus en células infectadas. Se han identificado al menos cinco mutaciones en el gen TBC1D20 en personas con el microsíndrome de Warburg. Estas mutaciones eliminan la función de la proteína TBC1D20, lo que interrumpe el control normal de la actividad RAB18. Sin embargo, no está claro cómo estos cambios pueden dar lugar a problemas oculares, anomalías cerebrales y otras características del síndrome.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la deficiencia de RAB18, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes RAB3GAP1, RAB3GAP2, RAB18 y TBC1D20, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).