Leucemia neutrofílica crónica (Chronic neutrophilic leukemia -CNL-) - Genes JAK2 y CSF3R

La leucemia neutrofílica crónica es una enfermedad poco frecuente clasificada dentro de las neoplasias mieloproliferativas crónicas. Las cifras de los pronósticos y su incidencia son muy variables, en parte debido a las dificultades que implica su diagnóstico. Pero en todo caso, el pronóstico suele ser malo, con una edad media de diagnóstico de 63 años y con una media de supervivencia en torno a los dos años (el 28% presenta una supervivencia mayor de 5 años). En general, su diagnóstico se realiza por exclusión. Se valora la presencia de neutrofilia persistente, esplenomegalia e hiperplasia de la médula ósea en el afectado sin evidencias de leucemia mieloide crónica ni de basofilia.

La mutación somática V617F en el gen JAK2, situado en el brazo corto del cromosoma 9 (9p24), afecta a un dominio altamente conservado (JH2) implicado en la regulación negativa y, por tanto, provoca una activación descontrolada de la tirosina quinasa codificada por JAK2, cuya función es clave en la transducción de señales de múltiples receptores de factores de crecimiento hematopoyéticos. Esta mutación ha sido ampliamente detectada en algunas neoplasias mieloproliferativas –véase Neoplasias mieloproliferativas (Policitemia vera, Trombocitosis esencial, Mielofibrosis idiopática)-gen JAK2- y manifestada también en algunos casos de leucemia neutrofílica crónica (20% de los afectados). La detección de esta alteración genética puede ser de suma importancia, ya que JAK2 es un candidato prometedor para las terapias moleculares dirigidas y específicas, aún en fase de investigación.

Recientemente, se han identificado mutaciones somáticas en el gen CSF3R, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p35-p34.3). La proteína codificada por este gen es el receptor para el factor 3 estimulante de colonias, una citoquina que controla la producción, diferenciación y función de los granulocitos. La proteína codificada, que es un miembro de la familia de receptores de citoquinas, también puede actuar en algunos procesos de adhesión o de reconocimiento de la superficie celular. La mutación genética CSF3R más frecuente identificada en las personas afectadas, aproximadamente en el 76% de los casos, es la mutación T618I que afectan el dominio extracelular (exón 14). En un paciente identificado para la mutación T618I también se identificó una mutación en el exón 17 (2341_2342insC; dominio citoplasmático), que introduce un codón de parada de 7 residuos del lugar de inserción. Otras mutaciones identificadas incluyen I598I y M696T.

Los cambios genéticos que dan lugar al desarrollo de la leucemia neutrofílica crónica, surgen de mutaciones somáticas que se producen en las células del organismo después de la concepción, lo que significa que se adquieren durante la vida de una persona y están presentes sólo en ciertos tipos de células.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  al desarrollo de leucemia neutrofílica crónica (CNL), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes JAK2 y CSF3R, respectivamente, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por el exón 14 del gen JAK2, donde se han encontrado la mayoría de anomalías genéticas y, en caso de resultado negativo, se sugiere el estudio del exón 12, donde se han reportado otras mutaciones asociadas a algunos de estos trastornos. En caso negativo, se recomienda continuar el estudio por el exón 14 y 17 del gen CSF3R, donde se sitúan la alteraciones genéticas más frecuentes.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).