Paraplejias espásticas hereditarias (SPGs: Spastic Paraplejías; HSPs: Hereditary Spastic Paraplegias) Tipos SPG-1 a SPG-56

Las paraplejias espásticas hereditarias (SPGs: Spastic paraplejías; HSPs: Hereditary Spastic Paraplejías), son un grupo clínico y genético muy heterogéneo de enfermedades neurodegenerativas similares, caracterizadas, mayoritariamente, por una afectación degenerativa retrógrada de los extremos de las motoneuronas (tractos corticospinales), y de las fibras sensitivas de las columnas posteriores de la médula espinal. Clínicamente, se caracterizan por la espasticidad y debilidad progresivas de las enfermedades inferiores (formas puras), debidas a la disfunción piramidal. Las formas puras, en la mayoría de los casos, se acompañan de otras manifestaciones neurológicas, y no neurológicas, más extensas (paraplejias espásticas complejas o complicadas), y así, junto a la espasticidad progresiva y a la debilidad de los miembros inferiores, padecen alteraciones sensitivas o disfunción vesical. Las formas complejas incluyen, además, hechos como: afectación cognitiva, demencia, epilepsia, alteraciones extrapiramidales, afectación cerebelar, retinopatía, atrofia óptica, sordera, polineuropatía, o lesiones cutáneas, en ausencia de otras causas que las justifiquen.

Se han descrito, al menos, 56 loci (SPG1 a SPG56) implicados como causales. De las SPGs, algunas siguen un patrón de herencia autosómico dominante (AD-SPG), otras un patrón autosómico recesivo (AR-SPGs), y otras están ligadas al cromosoma X (XL-SPG) (ver tabla adjunta). Estas enfermedades son debidas a mutaciones en los genes que codifican las proteínas que intervienen en el mantenimiento de las neuronas corticospinales. De las formas AD-SPG, la mayoría (alrededor del 50%), son portadoras de mutaciones en el gen SPAST (SPG4) o en el gen ATL1 (SPG3) (10%), mientras que otros 9 genes están implicados con menor frecuencia (ver tabla adjunta). Entre las formas de AR-SPGs, encontradas en la tercera parte de los casos, el 20% de los pacientes poseen mutaciones en el gen KIAA1840 (SPG11), mientras que existen otros 15 genes están ocasionalmente mutados y afectan a SPGs que hasta ahora se han encontrado en familias únicas. La existencia de retraso mental y adelgazamiento del cuerpo calloso, orienta hacia los tipos SPG11 y SPG15. En las formas ligadas a cromosoma X (XL-SPGs) se han identificado 4 genes implicados (ver tabla adjunta).

La clasificación de las SPGs es difícil por la existencia de síntomas que se solapan entre diferentes formas clínicas, por lo que la clasificación genética, basada en los loci/genes causales, está muy aceptada. De acuerdo con el fenotipo, existen: formas puras (no sindrómicas), clínicamente caracterizadas por la espasticidad progresiva, la debilidad de las enfermedades inferiores, y ocasionalmente por alguna alteración sensorial o afectación vesical; y formas complejas (sindrómicas), caracterizadas por una afectación neurológica más extensa y manifestaciones no neurológicas, con o sin hallazgos anormales en las pruebas neuropsicológicas o en las imágenes cerebrales (p. ej. cuerpo calloso delgado), junto al fenotipo de las formas puras. Además pueden clasificarse como de comienzo precoz o tardío.

Para orientar el estudio genético son muy útiles conocer el tipo de herencia, y el fenotipo clínico (puro y/o complejo), ya que ellos permiten priorizar el estudio de unos genes respecto a otros. Como puede verse en la tabla adjunta, para algunas de las formas descritas, se desconocen aun los genes implicados, por lo que no podríamos realizar el análisis genético correspondiente.

Relación de la mayoría de las SPGs descritas

 

Tipo Herencia Locus Gen Familias Fenotipo
SPG1 XR Xq28 L1CAM <10 Complejo
SPG2 XR Xq21 PLP1 <10 Puro o complejo
SPG3A AD 14q11-q21 ATL1 5 Puro o complejo
SPG4 AD 2p22 SPAST >40 Puro o complejo
SPG5A AR 8q12-q13 CYP7B1 >35 Puro o complejo
SPG6 AD 15q11.1 NIPA1 11 Puro o complejo
SPG7 AR 16q24.3 SPG7 >20 Puro o complejo
SPG8 AD 8q23-q24 KIAA0196 8 Puro
SPG9 AD 10q23.3-24.1 Desconocido 1 Complejo
SPG10 AD 12q13.3 KIPSA -20 Puro o complejo
SPG11 AR 15q13-q15 KIAA1840 >30 Puro o complejo
SPG12 AD 19q13 RTN2 3 Puro
SPG13 AD 2q24-q34 SPGD1 2 Puro o complejo
SPG14 AR 3q27-q28 Desconocido 1 Puro o complejo
SPG15 AR 14q22-q24 ZFYVE26 12 Complejo
SPG16 XR Xq11,2 Desconocido 3 Puro o complejo
SPG17 AD 11q12-q14 BSCL2 12 Complejo
SPG18 AR 8p12-8q11.22 ERLIN2 1 Complejo
SPG19 AD 9q33-q34 Desconocido 1 Puro
SPG20 AR 13q12.3 SPG20 >25 Complejo
SPG21 AR 15q22.31 ACP33 2 Puro o complejo
SPG22 XL Xq21 SLC16A2 -10 Puro o complejo
SPG23 AR 1q24-q32 Desconocido 1 Complejo
SPG24 AR 13q14 Desconocido 1 Complejo
SPG25 AR 6q23-q24 Desconocido 1 Complejo
SPG26 AR 12p11.1-q14 Desconocido 2 Complejo
SPG27 AR 10q22.1-q24 Desconocido 2 Complejo
SPG28 AR 14q22.1 DDHD1 1 Puro
SPG29 AD 1p31.1-21.1 Desconocido 1 Complejo
SPG30 AR 2q37 KIF1A 2 Puro o complejo
SPG31 AD 9p21 REEP1 >30 Puro o complejo
SPG32 AR 14q12-q21 Desconocido 1 Complejo
SPG33 AD 10q24.2 ZFYVE27 1 Complejo
SPG34 XL Xq25-27 Desconocido 1 Puro
SPG35 AR 16q21-q23 FA2H 1 Puro o complejo
SPG36 AD 12q23-24 Desconocido 1 Complejo
SPG37 AD 8p21.1-q13.3 Desconocido 1 Puro
SPG38 AD 4p16-p15 Desconocido 2 Complejo
SPG39 AR 19p13.2 NTE 1 Complejo
SPG40 AD Desconocido Desconocido 1 Puro
SPG41 AD 11p14.1-p11.2 Desconocido 1 Puro
SPG42 AD 3q24-q26 SLC33A1 1 Puro
SPG43 AR 19p13.11-q12 Desconocido 1 Complejo
SPG44 AR 1q42.13 GJA12/GJC2 1 Complejo
SPG45 AR 10q24.3-q25.1 Desconocido 1 Complejo
SPG46 AR 9p13.3 GBA2 5 Complejo
SPG47 AR 1p13.2-1p12 AP4B1, E1,M1, S1 1 Complejo
SPG48 AR 7p22.2 KIAA0415 1 Puro o complejo
SPG49 AR 14q32-31 TECPR2 3
SPG50 AR 7q22.1 AP4M1 1
SPG51 AR 15q21.2 AP4E1 2
SPG52 AR 14q12 AP4S1 1
SPG53 AR 8p22 VPS37A 2
SPG54 AR 8p11.23 DDHD2 2 Complejo
SPG55 AR 12q24.31 C12orf65 1 Complejo
SPG56 AR 4q25 CYP2U1 5
AR: herencia autonómica recesiva; AD: herencia autonómica dominante; XR: herencia recesiva ligada a cromosoma X.

 

Tipos y características clínicas asociadas con los tipos más frecuentes

 

Tipo Algunas características asociadas
SPG1 Retraso mental, hidrocefalia, afasia, adelgazamiento del cuerpo calloso
SPG2 Atrofia óptica, ataxia, nistagmus, lesiones en sustancia blanca cerebral, polineuropatía, afasia, demencia
SPG22 Síndrome de Allan Herndon Dudleye
SPG4 Demencia, epilepsia, polineuropatía, tremor, ataxia, afectación de brazos
SPG6 Polineuropatía, atrofia de medula espinal, epilepsia, disartria, distonía, afectación de brazos
SPG11

Retraso mental, polineuropatía sensitiva, adelgazamiento del cuerpo calloso, disartria, nistagmus, debilidad extremidades superiores,

ataxia, parkinsonismo, maculopatía, lesiones en sustancia blanca cerebral, síndrome de Kjellin

   
SPG17 Síndrome Silver
SPG31 Neuropatía axonal, síndrome Silver-like, ataxia cerebelar, tremor, demencia
   
SPG5A Lesiones en sustancia blanca cerebral.
SPG7 Atrofia óptica o cerebelar, anomalías mitocondriales, disartria, disfagia, polineuropatía, adelgazamiento del cuerpo calloso
SPG15 Maculopatía, polineuropatía, disartria, retraso mental, retinopatía pigmentaria, adelgazamiento del cuerpo calloso, Lesiones en sustancia blanca cerebral.
SPG20 Síndrome de Troyer (disartria, atrofia distal)

 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de las mutaciones mediante amplificación por PCR del gen implicado, cuando se conoce, y su secuenciación. Dado el amplio número de variantes de esta enfermedad, IVAMI recomienda que atendiendo al tipo de herencia intuido y a las características clínicas (fenotipo puro y/o complejo) que presente la familia, se trate de orientar el estudio genético para reducir el coste de las pruebas. No obstante, IVAMI ofrece, dentro un grupo entre los que se encuentre la sospecha, comenzar realizando las pruebas por los fenotipos más frecuentes, para poder detener el estudio cuando se encuentren alguna/s mutación/es implicada.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).