Diabetes MODY tipos 1 a 11 (Maturity Onset Diabetes of the Young) - Genes HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, TCF2, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK            

La diabetes MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young), llamada así según la antigua clasificación de diabetes de comienzo juvenil o en la etapa adulta (Maturity-onset), es una forma de diabetes de herencia autonómica dominante que suele ocurrir antes de los 25 años, pero también se están encontrando casos de comienzo más tardío, por lo que se ha propuesto abandonar la denominación de MODY. Este tipo de diabetes, está causado por defectos en la secreción de la insulina, y por ello, actualmente, la diabetes MODY se incluyen en el grupo de defectos genéticos de la función de las células beta y es una entidad heterogénea desde el punto de vista genético, metabólico y clínico.

Se han señalado 5 criterios diagnósticos mayores para MODY, aceptados en general:

1. Hiperglucemia generalmente diagnosticada antes de los 25 años en al menos uno, y mejor dos, miembros de la familia.
2. Herencia autonómica dominante, con una transmisión vertical durante al menos 3 generaciones, y un fenotipo similar compartido por los familiares diabéticos.
3. Ausencia de terapia insulínica al menos 5 años después del diagnóstico, o concentraciones significativas del péptido C, incluso en un paciente bajo tratamiento con insulina.
4. Concentraciones de insulina que suelen estar en el rango normal.
5. No suele existir sobrepeso u obesidad. 

Heterogeneidad genética de MODY

Las diabetes MODY se subclasifican en los tipos 1 a 11, de acuerdo con los genes afectados.

• MODY 1 – Debida a mutaciones del gen HNF4A (Hepatocyte Nuclear Factor-4-alpha),  situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.12). Este gen codifica una proteína  factor de transcripción nuclear que se une al ADN como un homodímero. La proteína codificada controla la expresión de varios genes, incluyendo el factor nuclear de hepatocitos 1 alfa, un factor de transcripción que regula la expresión de varios genes hepáticos. Este gen puede desempeñar un papel en el desarrollo del hígado, los riñones y los intestinos.

• MODY 2 – Debida a mutaciones en el gen GCK (Glucokinase), situado en el brazo corto del cromosoma 7 (7p15.3-p15.1). Este gen, cataliza la etapa inicial en la utilización de glucosa por las células beta y el hígado con una concentración fisiológica de glucosa. La glucoquinasa tiene una alta Km para la glucosa, por lo que sólo es eficaz cuando la glucosa es abundante. El papel de la GCK es proporcionar glucosa-6-fosfato (G6P) para la síntesis de glucógeno. La glucoquinasa pancreática desempeña un papel importante en la modulación de la secreción de insulina. La glucoquinasa hepática ayuda a facilitar la absorción y la conversión de glucosa al actuar como un determinante sensible a la insulina del uso de glucosa hepática.

• MODY 3 – Debida a mutaciones en el gen HNF1A (Hepatocyte Nuclear Factor-1-alpha), situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q24.2). La proteína codificada por este gen es un factor de transcripción necesario para la expresión de varios genes específicos del hígado. La proteína codificada actúa como un homodímero y se une al palíndromo invertido 5'-GTTAATNATTAAC-3'. Los defectos en este gen son una causa de la Diabetes tipo MODY tipo 3 (MODY3) y también puede causar la aparición de adenomas hepáticos.

• MODY 4 – Debida a mutaciones en el gen PDX1 (IPF1) (Páncreas/duodenum Homebox Protein-1), situado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q12.1). La proteína codificada por este gen es un activador transcripcional de varios genes, incluyendo la insulina, somatostatina, glucoquinasa, polipéptido amiloide de los islotes, y el transportador de glucosa tipo 2. La proteína codificada en el núcleo está implicada en el desarrollo inicial del páncreas y juega un papel importante en regulación de la glucosa dependiente de la expresión del gen de insulina.

• MODY 5 – Debida a mutaciones en el gen TCF2 (HNF1B) (Hepatic Transcription Factor-2), situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q12). Este gen codifica una proteína que se une al ADN, ya sea como un homodímero o un heterodímero con el hepatocito relacionado con la proteína factor nuclear 1-alfa. Se ha demostrado que el gen actúa en el desarrollo de la nefrona, y regula el desarrollo embrionario del páncreas.

• MODY 6 – Debida a mutaciones en el gen NEUROD1, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q32). Este gen codifica un miembro de la familia de factores de transcripción NeuroD básicos hélice-bucle-hélice (bHLH). La proteína forma heterodímeros con otras proteínas bHLH y activa la transcripción de genes que contienen una secuencia de ADN específica conocida como la E-box. Regula la expresión del gen de la insulina.

• MODY 7 – Debida a mutaciones en el gen KLF11, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p25). La proteína codificada por este gen es un factor de transcripción que activa los promotores de genes épsilon y gamma-globina y, en un grado mucho menor, el gen de beta-globina. Esta unión inhibe el crecimiento celular y causa apoptosis.

• MODY 8 – Debida a mutaciones en el gen CEL, situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34.3). La proteína codificada por este gen es una glicoproteína secretada por el páncreas en el tracto digestivo y de la glándula mamaria lactante. El papel fisiológico de esta proteína es la hidrólisis y la absorción de colesterol y de vitaminas liposolubles. Esta proteína promueve la producción de quilomicrones en el intestino. También su presencia en el plasma sugiere sus interacciones con el colesterol y las lipoproteínas oxidadas para modular la progresión de la aterosclerosis.

• MODY 9 – Debida a mutaciones en el gen PAX4, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q32). Este gen, desempeña un papel importante en el desarrollo y diferenciación de las células beta de los islotes pancreáticos. Es un represor transcripcional que se une a un elemento común en los promotores de glucagón, insulina y somatostatina.

• MODY 10 – Debida a mutaciones en el gen INS (Insulin), situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5). El gen INS codifica la hormona insulina, necesaria para el control de las concentraciones de glucosa en la sangre. La insulina es producida en una forma precursora denominada proinsulina, que consiste en una única cadena de aminoácidos. La cadena de proinsulina se escinde para formar unidades individuales (las cadenas A y B), que se unen entre sí mediante enlaces de disulfuro para formar la insulina.

• MODY 11 – Debida a mutaciones en el gen BLK, situado en el brazo corto del cromosoma 8 (8p23-p22). Este gen codifica una tirosina quinasa no receptora implicada en el desarrollo, la diferenciación y la señalización de linfocitos B. La señalización del receptor de células B (BCR) requiere una regulación estricta de varias proteínas tirosina quinasas y fosfatasas, y correceptores asociados. La unión del antígeno al receptor de antígeno de células B (BCR) desencadena la señalización que conduce finalmente a la activación de las células B. La señalización a través BLK juega un papel importante en la transmisión de señales a través de inmunoglobulinas de superficie y valida la transición pro-B pre-B, así como la señalización para la detención del crecimiento y la apoptosis.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI llevamos a cabo la detección de mutaciones cualquiera de los tipos de MODY (1 a 11), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, TCF2, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS y BLK, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).