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Cáncer de mama y de ovario (Breast and ovarian cancer) - Genes BRCA1 y BRCA2

El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en las mujeres, de las que se estima que una de cada 8 lo desarrollará a lo largo de su vida. Es la segunda causa de muerte por cáncer en mujeres -tras el cáncer de pulmón- y la primera causa entre los 40 y 55 años. El cáncer de ovario tiene una menor incidencia, con un riesgo a desarrollarlo del 1,5%, pero es la primera causa de muerte por cáncer en el área ginecológica pese a ser el tercero en cuanto a frecuencia.

Se han encontrado varios genes que estarían relacionados con un mayor riesgo de cáncer de mama: BRCA1, BRCA2, CDH1, PTEN, STK11, TP53, AR, ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, DIRAS3, ERBB2, NBN, PALB2, RAD50 y RAD51. De ellos, los dos más implicados con el cáncer de mama hereditario serían los genes supresores de tumores BRCA1 y BRCA2. Además las mutaciones del gen BRCA1 se ha relacionado con el inctremento de riesgo para padecer carcinoma pancreático. Las mutaciones en el gen BRCA2 se ha asociado con el riego de padecer cáncer de prostata, de páncreas y melanoma maligno.Las mutaciones germinales en el gen BRCA1 que truncan o inactivan la proteína generan un riesgo de desarrollar cáncer de mama antes de los 70 años de más de un 85% y del 30-40% en caso de cáncer de ovario. Las mutaciones germinales en el gen BRCA2, por su parte, se asocian con un riesgo del 50% de cáncer de mama y del 10-15% de cáncer de ovario.

El gen BRCA1 (Breast Cancer 1, early onset), localizado en la región 21 del brazo largo del cromosoma 17 (17q21), está constituído por 22 exones y codifica una fosfoproteína nuclear de 1.863 aminoácidos. Este gen pertenece a la clase de genes conocidos como genes supresores de tumores. La proteína BRCA1 codificada por este gen ayuda a evitar que las células crezcan y se dividan demasiado rápido de forma incontrolada. Para ello, la proteína se encarga de reparar el ADN nuclear, interaccionando en el núcleo con las proteínas codificacas por los genes RAD51 y BARD1. Además, la proteína BRCA1 se asocia a la RNA polimerasa II a través de su dominio C-terminal e interactúa con los complejos histona deacetilasa, participando en la progresión del ciclo celular, en procesos de desarrollo y en la regulación de la transcripción de varios genes diana, entre ellos los genes p21, GADD45, BAX, PCNA, cFos, CDC34, PIN1, etc. Se han descrito más de 1.000 mutaciones en el gen BRCA1. Cuando existen mutaciones en el gen BRCA1 no se produce la proteína BRCA1, se produce una proteína excesivamente corta, se cambia algún aminoácido de ella, o se elimina parte de ella. En estas situaciones la proteína BRCA1 no puede realizar la reparación del DNA celular.

El gen BRCA2 (Breast Cancer 2, early onset), localizado en la región 12.3 del brazo largo del cromosoma 13 (13q12.3), codifica una proteína de 3.418 aminoácidos que consta de 8 repeticiones BRC. Este gen pertenece también a la clase de genes conocidos como genes supresores de tumores, e igual que con otros genes de esta clase, la proteína BRCA2 ayuda a evitar que las células crezcan y se dividan demasiado rápido de forma incontrolada, participando en la reparación del DNA. Esta proteína interacciona con otras proteínas, como las proteínas RAD51 y PALB2 para reparar el DNA nuclear. Las repeticiones BRC de la proteína BRCA2, son motivos conservados de aproximadamente 30 aminoácidos cada uno, cruciales para la interacción con RAD51. La función de ambas proteínas, BRCA2 y RAD51, depende de su interacción mútua. Por ello, BRCA2, tras interactuar con RAD51, juega un papel clave en la reparación del DNA por recombinación homóloga, constituyendo un papel fundamental en el mantenimiento y estabilidad del genoma. Se han descrito más de 800 mutaciones en el gen BRCA2. Muchas de estas mutaciones insertan o delecionan un pequeño número de nucleótidos en el gen. Estos cambios genéticos, alteran la proteína sintetizada, de forma que es incapaz de reparar el DNA dañado.

Las proteínas codificadas por ambos genes, BRCA1 y BRCA2, están, por tanto, implicadas en el mantenimiento de la integridad del genoma mediante su participación en procesos como reparación del DNA, control del ciclo celular y en la regulación del control de la división celular. La presencia de mutaciones en las regiones codificantes de cada uno de estos genes pueden provocar cambios en la estructura de la proteína resultante, lo que se traduce en la pérdida de sus funciones y se genera, por tanto, un incremento de la inestabilidad genómica aumentando la probabilidad de desarrollar cáncer de ovario o mama.

Las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2, presentes en el cáncer de mama hereditario se heredan según un patrón autosómico dominante, es decir que la presencia de una sola copia alterada del gen en cada célula es suficiente para aumentar el riesgo de padecer este tipo de cáncer.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones en los genes BRCA1 (22 exones) y BRCA2 (26 exones), mediante amplificación por PCR seguida de secuenciación directa. Para la detección de inserciones, duplicaciones y deleciones realizamos la cuantificación por PCR en tiempo real [Real time qPCR].

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).