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Albinismo oculocutáneo tipos 1, 2, 3 y 4 (Oculocutaneous albinism types 1, 2, 3 and 4) - Genes TYR, OCA2, TYRP1, SLC45A2 y MC1R

El albinismo oculocutáneo (OCA: Oculo-Cutaneous Albinism) es un grupo de enfermedades que afectan a la pigmentación de la piel, el cabello y los ojos. Las personas afectadas suelen tener la piel muy blanca y el pelo de color blanco o de color claro. la exposición al sol durante largo tiempo aumenta considerablemente el riesgo de daños en la piel y cáncer de piel, incluyendo melanoma. El albinismo oculocutáneo también reduce la pigmentación del iris y la retina. Debido a ello, las personas afectadas generalmente manifiestan problemas de visión, tales como disminución de la agudeza visual, nistagmus y fotofobia.

Se han descrito hasta el momento 4 tipos de albinismo oculocutáneo, que se distinguen por los cambios específicos de color de la piel, el cabello y los ojos, así como por su causa genética. El albinismo oculocutáneo de tipo 1 (OCA1) se caracteriza por el pelo blanco, piel muy pálida, y el iris de color claro. El tipo 2 (OCA2) es generalmente menos grave que la de tipo 1, siendo  generalmente la piel de color blanco cremoso y el pelo puede ser de color amarillo claro, rubio o castaño claro. El fenotipo OCA3 se caracteriza por presentar una piel y pelo rojizos, que por lo general afecta a personas de piel oscura. El tipo 3 se asocia con frecuencia con anomalías en la visión más leves que las otras formas de albinismo oculocutáneo. Por su parte, el fenotipo 4 (OCA4) se caracteriza por signos y síntomas similares a los observados en OCA2. Debe tenerse en cuenta que el albinismo oculo-cutáneo es un componente de al menos otros 3 síndromes: síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS: Hermansky-Pudlak Syndrome) (genes HPS1 y HPS4, entre otros), síndrome de Chediak-Higashi (CHS: Chediak-Higashi syndrome) (gen LYSTCHS1-) y síndrome de Griscelli (GS: Griscelli syndrome) (genes MYO5A, RAB27A, MLPH).

El albinismo oculocutáneo puede ser debido a mutaciones en varios genes, incluyendo TYR (OCA1), OCA2 (OCA2), TYRP1 (OCA3), y SLC45A2 (OCA4). Algunos individuos con albinismo oculocutáneo no tienen mutaciones en cualquiera de los genes conocidos. En estas personas, la causa genética de la enfermedad se desconoce. Los genes asociados con el albinismo oculocutáneo codifican proteínas o enzimas que se encuentran en los melanocitos y están involucradas en la producción de melanina. En la retina, la melanina también desempeña un papel en la visión normal. Las mutaciones en cualquiera de estos genes alteran la capacidad de las células para producir melanina, lo que reduce la pigmentación en la piel, el cabello y los ojos. La falta de melanina en la retina conduce a los problemas de visión característicos del albinismo oculocutáneo.

El gen TYR, situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q14.3), codifica la enzima tirosinasa, responsable de la primera etapa en la producción de melanina. Específicamente convierte el aminoácido tirosina a otro compuesto denominado dopaquinona. Una serie de reacciones químicas adicionales transforman la dopaquinona en la melanina de la piel, los folículos pilosos, el iris y la retina. Se han descrito más de 100 mutaciones en el gen TYR en las personas con albinismo oculocutáneo de tipo 1 (OCA1). Estas mutaciones alteran la producción normal de melanina, lo que reduce la coloración del cabello, la piel y los ojos y causa problemas con la visión. La mayoría de estas mutaciones eliminan la actividad de la tirosinasa, impidiendo la producción de melanina por parte de los melanocitos. Estas mutaciones causan una forma de albinismo oculocutáneo denominado tipo 1A (OCA1A). Las personas con esta forma de albinismo tienen el pelo blanco, ojos de color claro, y una piel muy pálida que no se broncea. Otras mutaciones en el gen TYR reducen pero no eliminan la actividad de tirosinasa. Estas mutaciones, que permiten cierta producción melanina, causan el tipo 1B tipo de albinismo oculocutáneo (OCA1B). Las personas con el tipo 1B también nacen con el pelo blanco, ojos claros y piel pálida, pero el pelo y el color de los ojos a menudo oscurece con el tiempo y la piel puede broncearse.

El gen OCA2, anteriormente llamado el gen P, situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q) codifica la proteína P. Aunque se desconoce la función exacta de la proteína P, es esencial para la pigmentación normal y es probable que participe en la producción de melanina. Además, se cree que esta proteína también puede contribuir a regular el pH de los melanosomas. Se han identificado más de 80 mutaciones en el gen OCA2 en las personas con albinismo oculocutáneo tipo 2. La mutación más frecuente es una gran deleción en el gen, que se encuentra en muchos individuos afectados de herencia africana subsahariana. Otras mutaciones del gen OCA2, incluyendo cambios de pares de bases y pequeñas deleciones, son más frecuentes en otras poblaciones. Las mutaciones en el gen OCA2 interrumpen la producción normal de melanina, lo que reduce la coloración del cabello, la piel y los ojos y afecta a la visión. El albinismo oculocutáneo tipo 2 también se produce en un pequeño número de personas con síndrome de Prader-Willi.

El gen TYRP1, situado en el brazo corto del cromosoma 9 (9p23) codifica la tirosinasa 1. Se cree que esta enzima puede ayudar a estabilizar la tirosinasa, codificada a partir del gen TYR, además de determinar la forma de los melanosomas. Las mutaciones en el gen TYRP1, dan lugar al albinismo oculocutáneo tipo 3 (OCA3). Dos mutaciones TYRP1 son conocidas por causar esta forma de albinismo en individuos de África. Una mutación, Ser166Ter o S166X, afecta al aminoácido serina en la posición 166. La otra mutación, 368delA, elimina un nucleótido en el gen TYRP1. Se han descrito otras alteraciones en este gen en algunas personas afectadas de herencia no africana. La mayoría de las mutaciones TYRP1 dan lugar a la codificación de una versión anormalmente corta, no funcional de la proteína relacionada con la tirosinasa-1. Debido a que esta enzima juega un papel en la pigmentación normal, su pérdida da lugar a los cambios en la piel, el cabello, y la coloración del ojo que son característicos del albinismo oculocutáneo.

El gen SLC45A2, también llamado MATP, situado en el brazo corto del cromosoma 5 (5p13.2), codifica una proteína que, aunque se desconoce su función exacta, es probable que participe en la producción de melanina. Esta proteína probablemente transporta moléculas necesarias para la función normal de los melanosomas. Se cree que ciertos polimorfismos en el gen SLC45A2 pueden estar asociados con diferencias normales en la piel, el pelo y la coloración de los ojos. Al menos 20 mutaciones en el gen SLC45A2 son responsables del albinismo oculocutáneo tipo 4 (OCA4). La mutación más frecuente en la población japonesa reemplaza el aminoácido ácido aspártico con el aminoácido asparragina en la posición 157 de la proteína (Asp157Asn o D157N). Otras mutaciones, incluyendo cambios individuales en los aminoácidos y deleciones o inserciones de material genético en el gen SLC45A2, también se ha informado en varias poblaciones de todo el mundo. Las mutaciones en este gen reducen o eliminan la función de la proteína de SLC45A2 en la producción de melanina.

Además de las mutaciones en los genes TYR, OCA2, TYRP1 y SLC45A2, las alteraciones en otro gen denominado el gen MC1R, situado en el brazo largo del cromosoma 16 (16q24.3), pueden cambiar el aspecto de las personas con albinismo oculocutáneo tipo 2. Este gen ayuda a regular la producción de melanina y es responsable de alguna variación normal en la pigmentación. Las personas con cambios genéticos, tanto en el gen OCA2, como en el gen MC1R, tienen muchas de las características habituales de albinismo oculocutáneo tipo 2, incluyendo los ojos de color claro y problemas de visión. Sin embargo, por lo general tienen el pelo rojo en lugar del habitual color amarillo, rubio o castaño claro visto en este fenotipo.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  conalbinismo oculocutáneo tipos 1, 2, 3 y 4, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes TYR, OCA2, TYRP1, SLC45A2 y MC1R, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).