Pruebas genéticas - Microftalmia (Microphthalmia) – Genes BCOR, BMP4, GDF3, GDF6, MFRP, OTX2, PAX6, PRSS56, RAX, SHH, SIX6, SOX2, STRA6 y VSX2

Microftalmia (Microphthalmia) -Genes BCOR, BMP4, GDF3, GDF6, MFRP, OTX2, PAX6, PRSS56, RAX, SHH, SIX6,  SOX2, STRA6 y VSX2

La microftalmia es una anomalía ocular en la que uno, o ambos, globos oculares, tienen un tamaño muy pequeño. En algunos afectados el globo ocular parece inexistente, pero, aún en estos casos, existe algún tejido ocular. Los casos de microftalmia grave deben distinguirse de la anoftalmia, en la que no existe nada de globo ocular. La microftalmia puede provocar, o no provocar, la pérdida de visión, según el grado de afectación del globo ocular.

 

Las personas con microftalmia pueden tener, además, un coloboma. Los colobomas son ausencias de tejidos oculares de algunas partes del ojo. Pueden presentarse como ausencias en la parte coloreada del ojo (iris); de la retina; de la capa vascular bajo la retina (coroides), o del nervio óptico. Los colobomas pueden estar presentes en uno, o en ambos, ojos y, según su tamaño y localización, pueden afectar la visión de las personas. Además, las personas con microftalmia pueden tener otras anomalías ópticas, incluyendo opacificación ocular (cataratas), y/o apertura reducida del ojo (apertura palpebral estrechada). Además, los individuos afectados pueden tener una microcornea, en la que ésta es pequeña y su curvatura está pronunciada. Entre una tercera parte y la mitad de los individuos afectados de microftalmia la tienen como parte de un síndrome que afecta a otros órganos y tejidos corporales. Cuando la microftalmia es aislada se dice que es aislada o no-sindrómica.

 

La microftalmia puede ser debida a variaciones en muchos genes implicados en el desarrollo del ojo en sus inicios, la mayoría de los cuales no han sido identificados. Los cambios genéticos asociados con microftalmia se han identificado sólo en un número muy pequeño de afectados. Además, La microftalmia también puede ser debida a factores ambientales que afectan el comienzo del desarrollo, tales como la deficiencia de ciertas vitaminas durante el embarazo, la radiación, infecciones como la rubéola, o la exposición a sustancias que causan defectos de nacimiento (teratógenos).

 

Se han descrito mutaciones relacionadas con microftalmia en los siguientes genes:

      • Gen BCOR (cromosoma Xp11.4) - BCL6 correpresor (BLC6 corepressor).
      • Gen BMP4 (cromosoma 14q22-q23) - Proteína morfogénica ósea 4 (bone morphogenetic protein 4).
      • Gen GDF3 (cromosoma 12p13.1) - Factor de diferenciación de crecimiento 3) (Growth differentiation factor 3).
      • Gen GDF6 (cromosoma 8q22.1) - Factor de diferenciación de crecimiento 6 (Growth differentiation factor 6)
      • Gen MFRP (cromosoma 11q23) - Proteína de membrana relacionada con Frizz (Membrane frizzled-related protein).
      • Gen OTX2 (Cromosoma 14q22.3) - (Orthodenticle homeobox 2).
      • Gen PAX6 (11p13) - (Pairex box 6).
      • Gen PRSS56 (Cromosoma 2q37.1) - Serin-proteasa 56 (Protease serine 56).
      • Gen RAX (Cromosoma 18q21.32) - (Retina and anterior neural fold homeobox).
      • Gen SHH (Cromosoma 7q36) - (Sonic hedgehog).
      • Gen SIX6 (Cromosoma 14q23.1) - (Six homeobox 6).
      • Gen SOX2 (Cromosoma 3q26.3-q27) - (SRY sex determining region Y-box 2).
      • Gen STRA6 (Cromosoma 15q24.1) - (Stimulated by retinoic acid gene 6 homolog-mouse).
      • Gen VSX2 (Cromosoma 14q24.3) - (Visual system homeobox 2).

Cada uno de estos genes codifica una proteína que de una u otra forma puede interferir con el desarrollo de algunos tejidos corporales, entre ellos los del desarrollo ocular. En algunas ocasiones las mutaciones se acompañan de una microftalmia aislada, es decir sin ninguna otra manifestación, mientras que en otras ocasiones, se manifiesta como una microftalmia junto con otras alteraciones orgánicas. Por esta razón, para evitar tener que realizar el estudio genético de varios genes es conveniente conocer qué otras alteraciones orgánicas presenta el paciente, para así poder aconsejar cuáles son los genes con mayor posibilidad de estar implicados.

Las mutaciones localizadas en estos genes se han relacionado con las siguientes alteraciones genéticas:

Gen BCOR:

  • Microftalmia.
  • Síndrome de microftalmia de Lenz (Lenz microphthalmia syndrome). En este síndrome se afecta el desarrollo inicial del ojo y de otros tejidos antes del nacimiento. Este gen se encuentra en el cromosoma X, y este proceso es de herencia recesiva, por lo que se ha encontrado únicamente en varones que poseen un único cromosoma X.
  • Síndrome oculofaciocardiodental (OFCD)(oculofaciocardiodental syndrome). En este síndrome se afecta el desarrollo del ojo y de otros órganos y tejidos antes del nacimiento. Este síndrome ocurre únicamente en mujeres, por ser de herencia dominante ligada a X. En los varones que únicamente poseen un cromosoma X, la ausencia de la proteína BCL6 correpresora a comienzos del desarrollo es fatal.

Gen BMP4:

  • Microftalmia sindrómica tipo 6 (MCOPS6) (Microphthalmia, syndromic, type 6), conocida como microftalmia y anomalías hipofisarias o macroftalmia con anomalías del desarrollo cerebral y digital, facial, genital, esquelético, neurológico y endocrinas.
  • Hendidura orofacial no sindrómica tipo 11 (OFC11) (Non-syndromic orofacial cleft type 11), un defecto congénito caracterizado por labio leporino con o sin paladar hendido.

Gen GDF3:

  • Coloboma.
  • Microftalmia.
  • Síndrome de Klippel-Feil (KFS) (Klippel-Feil syndrome). Un proceso caracterizado por la fusión de dos o más vértebras cervicales y una variedad de otras características que afectan a muchas partes del organismo.

Gen GDF6:

  • Síndrome de Klippel-Feil (KFS) (Klippel-Feil syndrome).
  • Microftalmia aislada tipo 4 (MCOP4).

Gen MFRP:

  • Degeneración retiniana de comienzo tardío (LORD).
  • Nanoftalmos tipo 2 (NNO2) (Nanophthalmos type 2), una alteración del desarrollo del ojo caracterizada por hipermetropía extrema y ojos funcionales pequeños.
  • Microftalmia aislada tipo 5 (MCOP5) (Microphthalmia, isolated, type 5), un proceso caracterizado por microftalmia posterior, retinitis pigmentosa, foveosquisis y drusen de disco óptico.

Gen OTX2:

  • Microftalmia.
  • Coloboma.
  • Deficiencia combinada de la hormona pituitaria (Combined pituitary hormone deficiency).
  • Displasia septo-óptica (Septo-optic dysplasia). Se afecta el desarrollo del ojo, nervio óptico, hipófisis y otras estructuras cerebrales.

Gen PAX6:

  • Aniridia.
  • Sindrome de Gillespie (Gillespie syndrome), un proceso caracterizado por anomalías oculares incluyendo aniridia parcial, ataxia y, de leve a moderada discapacidad intelectual.
  • Anomalía de Peters (Peters anomaly), caracterizada por el desarrollo anormal de ciertas estructuras en la parte delantera del ojo y opacidad de la córnea.
  • Síndrome WAGR (WAGR syndrome). Síndrome de tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitales y discapacidad intelectual.
  • Afectación del desarrollo del nervio óptico, ectopia papillae.

Gen PRSS56:

  • Microftalmia aislada tipo 6 (MCOP6) (Microphthalmia, isolated, type 6), un proceso cuyas manifestaciones clínicas incluyen hipermetropía extrema, curvaturas corneales pronunciadas, cámara anterior poco profunda, lentes gruesas, y pared escleral gruesa.

Gen RAX:

  • Microftalmia aislada tipo 3 (MCOP3) (Microphthalmia, isolated, type 3).

Gen SHH:

  • Coloboma.
  • Microftalmia.
  • Holoprosencefalia no sindrómica (Nonsyndromic holoprosencephaly). En estos pacientes, además de afectarse el desarrollo ocular, no se dividen los dos hemisferios cerebrales.

Gen SIX6:

  • Cataratas, microftalmia y nistagmo (Cataract, microphthalmia and nystagmus).
  • Microftalmia sindrómica tipo 3 (Microphthalmia syndromic type 3).
  • Anomalías del disco óptico con distrofia de retina y/o macular (Optic disk anomalies with retinal and/or macular dystrophy (ODRMD)).

Gen SOX2:

  • Deficiencia combinada de la hormona pituitaria (Combined pituitary hormone deficiency).
  • Displasia Septo-óptica (Septo-optic dysplasia).
  • Síndrome de anoftalmia SOX2 (SOX2 anophthalmia syndrome).

Gen STRA6:

  • Microftamia sindrómica tipo 9 (MCOPS9) (Microphthalmia, syndromic, type 9), o síndrome de Matthew-Wood, o de Spear. En este síndrome existe microftalmia intensa o anoftalmia, e hipoplasia o aplasia pulmonar.

Gen VSX2:

  • Microftalmia aislada tipo 2 (MCOP2), o anoftalmia clínica aislada (Microphthalmia, isolated, type 2).
  • Microftalmia con catarata y anomalías del iris (MCOPCTI) (Microphthalmia with cataracts and iris abnormalities).
  • Microftalmia aislada tipo 3 con coloboma (MCOPCB3) (Microphthalmia, isolated, with coloboma, type 3).

En algunas ocasiones, la microftalmia posee un patrón de herencia autosómica recesiva, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En algunos casos, los progenitores de los individuos afectados tienen anomalías oculares menos graves. Cuando microftalmia se produce como un signo de un síndrome genético o anomalía cromosómica, puede agruparse en familias de acuerdo con el patrón de herencia para ese proceso. Con frecuencia, la microftalmia no se hereda, por lo que sólo hay una persona afectada en una familia.

 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de las mutaciones en cualquiera de los genes en los que se han descrito mutaciones causantes de microftalmía [gen BCOR (14 exones), gen BMP4 (2 exones), gen GDF3 (2 exones), gen GDF6 (2 exones), gen MFRP (13 exones), gen OTX2 (3 exones), gen PAX6 (11 exones), gen PRSS56 (13 exones), gen RAX (3 exones), gen SHH (3 exones), gen SIX6 (2 exones), gen SOX2 (1 exón), gen STRA6 (18 exones), gen VSX2 (5 exones)], mediante amplificación completa por PCR de cada uno de los exones del gen, y su posterior secuenciación.

Para poder orientar las pruebas a realizar, es importante conocer si existen otras alteraciones que puedan existir junto con la manifestación de la microftalmia.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).