Piruvato deshidrogenasa, Deficiencia de ...; Deficiencia del complejo de piruvato-deshidrogenasa; Acidosis láctica por deficiencia de piruvato deshidrogenasa (Pyruvate dehydrogenase deficiency; pyruvate dehydrogenase complex deficiency) - Genes PDHA1, PDHB, PDHX PDP1 y DLAT
La deficiencia de la piruvato deshidrogenasa (Pyruvate dehydrogenase deficiency), también denominada acidosis láctica por deficiencia de piruvato-deshidrogenasa, es una alteración genética que caracterizada por la acumulación de ácido láctico en el organismo y una variedad de problemas neurológicos.
Los signos y síntomas asociados a la enfermedad se manifiestan generalmente poco después del nacimiento y pueden variar entre los individuos afectados. Los afectados manifiestan retraso en su desarrollo mental y orgánico, con hipotonía muscular, falta de coordinación y dificultad en la marcha, convulsiones y episodios de acidosis láctica. La acidosis láctica, que puede ser potencialmente fatal, puede provocar náuseas, vómitos, problemas respiratorios graves y alteraciones en el ritmo cardíaco. Algunas personas afectadas tienen anomalías estructurales del cerebro, tales como el subdesarrollo del cuerpo calloso, atrofia de la corteza cerebral, o lesiones del tejido en algunas partes del cerebro. Debido a los efectos graves para la salud, muchos individuos afectados no sobreviven más allá de la infancia, aunque algunos pueden vivir hasta la adolescencia o la edad adulta.
Este proceso es debido a mutaciones en los genes PDHA1, PDHB, PDHX PDP1 y DLAT. Estos genes codifican componentes del complejo de piruvato deshidrogenasa. Este complejo tiene un papel importante en las vías que convierten la energía de los alimentos en una forma que las células pueden metabolizar. El complejo de piruvato deshidrogenasa convierte la molécula piruvato, que se forma por la descomposición de los hidratos de carbono, en acetil-CoA. Esta conversión es esencial para iniciar la serie de reacciones químicas que producen energía para las células. El complejo de piruvato deshidrogenasa se compone de múltiples copias de varias enzimas denominadas E1, E2, y E3, cada uno de los cuales realiza parte de la reacción química que convierte el piruvato en acetil-CoA. Además, otras proteínas incluidas en el complejo aseguran su correcto funcionamiento. Una de estas proteínas, la proteína de unión a E3, proporciona la estructura correcta para que el complejo realice su función. Otras proteínas asociadas controlan la actividad del complejo: fosfatasa piruvato deshidrogenasa activa el complejo, mientras que la piruvato deshidrogenasa quinasa inhibe el complejo.
Las mutaciones en el gen PDHA1, situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp22.1) son la causa más común de la deficiencia de piruvato deshidrogenasa, que representa aproximadamente el 80% por ciento de los casos. Este gen codifica la subunidad alfa E1 de la proteína piruvato deshidrogenasa, la cual forma parte del complejo de piruvato deshidrogenasa. Esta enzima se compone de cuatro subunidades: dos subunidades alfa (codificadas por el gen PDHA1) y dos subunidades beta (codificadas por el gen PDHB). Se han identificado decenas de mutaciones en el gen PDHA1 en las personas con deficiencia de la piruvato deshidrogenasa. Estas mutaciones se han dividido en dos grupos: un grupo incluye mutaciones que añaden o eliminan nucleótidos en el gen PDHA1, mientras que el otro incluye mutaciones que cambian aminoácidos en la proteína alfa E1 o dan lugar a una señal de parada precoz en la codificación de la proteína. Todas ellas, dan lugar a una deficiencia de proteína alfa E1 o a una proteína anormal que no puede funcionar correctamente. Una disminución de alfa E1 funcional provoca una menor actividad del complejo de piruvato deshidrogenasa. Como consecuencia, el piruvato se acumula y se convierte en ácido láctico, provocando acidosis láctica. Además, se disminuye la producción de energía celular. El cerebro, que es especialmente dependiente de esta forma de energía, se ve muy afectado, lo que da lugar a los problemas neurológicos asociados con la enfermedad.
Por su parte, las mutaciones en el gen PDHB, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21.1-p14.2), son una causa muy poco frecuente de la deficiencia de piruvato deshidrogenasa. Este gen codifica la subunidad beta E1, componente de la proteína piruvato deshidrogenasa. Las mutaciones en este gen cambian aminoácidos en la proteína beta E1, lo que da lugar a la codificación de una proteína anormal beta E1 que no puede funcionar correctamente. La proteína anormal no es capaz de interactuar con alfa E1 (codificada por el gen PDHA1), para formar la enzima E1, o con otros factores necesarios para la enzima. Por consiguiente, una disminución de beta E1 funcional provoca una reducción de la actividad del complejo piruvato deshidrogenasa.
En unos pocos individuos afectados, se han identificado mutaciones en el gen PDHX, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). Este gen codifica la proteína de unión a E3, la cual forma parte también del complejo piruvato deshidrogenasa. La proteína de unión a E3 se une al complejo y proporciona la estructura correcta para que el complejo pueda realizar su función. Las mutaciones de genes PDHX asociadas con deficiencia de piruvato deshidrogenasa dan lugar a una ausencia completa de la proteína de unión a E3. La pérdida de esta proteína altera la unión de la enzima E3 al complejo piruvato deshidrogenasa, lo que reduce la actividad del complejo.
El gen PDP1 (pyruvate dehydrogenase phosphatase activity subunit 1 –PDP1-), situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q22.1), codifica la proteína piruvato deshidrogenasa fosfatasa 1. Las mutaciones en el gen PDP1 son una causa poco frecuente de la enfermedad. La mutación más frecuente elimina un aminoácido de la proteína piruvato deshidrogenasa fosfatasa 1, lo que se cree que cambia su forma. La proteína anormal no puede eliminar el grupo fosfato del complejo de piruvato deshidrogenasa, lo que reduce la actividad del complejo.
Por último, el gen DLAT, situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q23.1), codifica la enzima E2 (también conocida como dihidrolipoamida acetiltransferasa), que es parte del complejo piruvato deshidrogenasa. Al menos 2 mutaciones en el gen DLAT se han identificado en individuos con deficiencia de piruvato deshidrogenasa. Las mutaciones en este gen son una causa muy poco frecuente de esta enfermedad. Estas mutaciones dan lugar a la codificación de una enzima anormal E2, lo que provoca una reducción de la actividad del complejo piruvato deshidrogenasa.
La deficiencia de piruvato deshidrogenasa puede tener diferentes patrones de herencia. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen PDHA1, se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres (que tienen dos cromosomas X), una mutación por lo general tiene que ocurrir en ambas copias del gen que expresar la enfermedad. Sin embargo, en la deficiencia de piruvato deshidrogenasa, una copia alterada del gen PDHA1 es suficiente para causar la enfermedad, debido a que el cromosoma X con la copia normal del gen PDHA1 se desactiva a través de un proceso llamado X-inactivación. Las mujeres con deficiencia de piruvato deshidrogenasa causada por la mutación del gen PDHA1 tienen sesgada X-inactivación, lo que resulta en la inactivación del cromosoma X con la copia normal del gen PDHA1 en la mayoría de las células del organismo. Esta X-inactivación sesgada hace que el cromosoma con el gen mutado PDHA1 se exprese en más de la mitad de las células. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en los demás genes asociados (PDHB, PDHX PDP1 y DLAT), se hereda en un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con deficiencia de la piruvato deshidrogenasa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PDHA1, PDHB, PDHX PDP1 y DLAT, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).