Sordera no sindrómica (Nonsyndromic hearing loss) - Genes GJB2, GJB6, STRC, KCNQ4, TECTA y POU3F4
La sordera no sindrómica es una pérdida parcial o total de la audición que no está asociada con otros signos y síntomas. En contraste, la sordera sindrómica involucra una pérdida auditiva que se produce junto con anomalías en otras partes del organismo. Los diferentes tipos de sordera no sindrómica se designan de acuerdo a sus patrones de herencia. Las formas autosómicas dominantes se designan como DFNA, las formas autosómicas recesivas como DFNB, la forma ligada al cromosoma X, DFNX, y la forma mitocondrial.
La mayoría de las formas de sordera no sindrómica se asocian con la pérdida permanente de la audición debida al daño en las estructuras del oído interno (sordera neurosensorial). La pérdida de audición que resulta de cambios en el oído medio se denomina pérdida de audición conductiva. Algunas formas de sordera no sindrómica, en particular un tipo de sordera denominada DFNX2, implican cambios tanto en el oído interno como en el oído medio. Esta combinación se denomina hipoacusia mixta. La gravedad de la pérdida auditiva es variable y puede cambiar con el tiempo. La pérdida de audición puede ser unilateral o bilateral, estable o progresiva. Determinados tipos de sordera no sindrómica muestran con frecuencia patrones distintivos de pérdida de audición. La sordera no sindrómica puede ocurrir a cualquier edad.
Las causas de la sordera no sindrómica son complejas. Se han identificado más de 90 genes que, cuando se alteran, se asocian con la pérdida de audición no sindrómica. Muchos de estos genes están implicados en el desarrollo y la función del oído interno. Las mutaciones en estos genes contribuyen a la pérdida de audición al interferir con los pasos críticos en el tratamiento de sonido. Diferentes mutaciones en el mismo gen pueden estar asociados con diferentes tipos de pérdida de audición, y algunos genes están asociados con las dos formas, sindrómicas y no sindrómicas. En muchas familias afectadas, no se han identificado los factores que contribuyen a la pérdida de la audición. La sordera, puede también deberse a factores ambientales o una combinación de factores genéticos y ambientales. Las causas ambientales de la pérdida de la audición incluyen ciertos medicamentos, infecciones específicas antes o después del nacimiento, y la exposición a ruidos fuertes durante un período prolongado.
La mayoría de los casos de pérdida auditiva no sindrómica se heredan con un patrón autosómico recesivo. Aproximadamente la mitad de todos los casos de sordera moderada a profunda no sindrómica autosómica recesiva son debidos a mutaciones en el gen GJB2 (gap junction protein beta 2). Estos casos se designan como DFNB1. La causa más frecuente de sordera moderada no sindrómica autosómica recesiva son las mutaciones en el gen STRC (stereocilin). Estas mutaciones causan una forma de la enfermedad conocida como DFNB16. Las mutaciones en más de otros 60 genes también pueden provocar sordera no sindrómica autosómica recesiva. Muchas de estas mutaciones de genes se han encontrado en una o unas pocas familias.
Esta afección también puede ser heredada con un patrón autosómico dominante. Las mutaciones en al menos 30 genes han sido identificadas en las personas con pérdida auditiva no sindrómica autosómica dominante. Las mutaciones en algunos de estos genes (incluyendo GJB2 y GJB6) también pueden dar lugar a formas autosómicas recesivas de la enfermedad. Las mutaciones en algunos genes, tales como los genes KCNQ4 (potassium voltage-gated channel subfamily Q member 4) y TECTA (tectorin alpha), son relativamente frecuentes. Las mutaciones en muchos de los otros genes asociados con la pérdida de audición no sindrómica autosómica dominante se han encontrado en sólo una o unas pocas familias.
Las formas mitocondriales y ligadas al cromosoma X de la sordera no sindrómica son raras. Alrededor de la mitad de todos los casos ligados al cromosoma X son debidos a mutaciones en el gen POU3F4 (POU class 3 homeobox 4). Esta forma de la enfermedad se designa como DFNX2. Las mutaciones en al menos otros tres genes también han sido identificadas en las personas con pérdida auditiva no sindrómica ligada al cromosoma X. Las formas mitocondriales son debidas a cambios en el ADNmt. Sólo unas pocas mutaciones en el ADNmt se han asociado con la pérdida de audición, y todavía se está estudiando su papel en la enfermedad.
El gen STRC (stereocilin), situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q15.3), codifica la proteína estereocilina. Esta proteína se encuentra en el oído interno y parece estar involucrada en la audición. La estereocilina se asocia con los estereocilios, que se proyectan a partir de células ciliadas en el oído interno. Específicamente, estereocilina ayuda a mantener la estructura de los estereocilios mediante la vinculación de sus extremidades a la otra. Los estereocilios se doblan en respuesta a las ondas sonoras, lo que provoca una serie de reacciones en el interior de las células ciliadas que generan un impulso nervioso. Tales impulsos nerviosos se transmiten a través del nervio auditivo al cerebro, donde se interpretan como sonido. Se han identificado varias mutaciones en el gen STRC que añaden una pequeña cantidad de ADN en el gen STRC o eliminan el ADN del gen. En muchos casos, la mutación elimina un fragmento del cromosoma 15 que incluye el gen completo. Las mutaciones en este gen dan lugar a la síntesis de una versión no funcional de la estereocilina o inhiben la síntesis de cualquier proteína. Una pérdida de estereocilina funcional probablemente altera la estructura de los estereocilios, que no reaccionan normalmente a las ondas sonoras. Como consecuencia, las células ciliadas no pueden convertir el sonido en impulsos nerviosos.
Las mutaciones en los genes GJB2 (gap junction protein beta 2), situado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q11-q12) y GJB6 (gap junction protein beta 6), situado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q12), son una causa importante de la sordera no sindrómica. Estos genes, codifican las proteínas conexina 26 y conexina 30, respectivamente. Estas proteínas forman uniones gap, que permiten la comunicación entre las células vecinas. Se han identificado más de 100 mutaciones genéticas en GJB2 que causan sordera no sindrómica DFNB1. Estos cambios, alteran las uniones gap, que podrían alterar el nivel de iones de potasio en el oído interno. Cuando las concentraciones de iones de potasio son demasiado altas, pueden afectar la función y supervivencia de las células que se necesitan para la audición. Algunas mutaciones eliminan o insertan aminoácidos dentro o cerca del gen GJB2. La mutación más frecuente, elimina aminoácidos entre las posiciones 30 y 35 en el gen GJB2 (35delG o 30delG). En las poblaciones de Asia, una mutación elimina con frecuencia aminoácidos en la posición 235 (235delC). Entre las personas europeas del este con ascendencia judía, una mutación frecuente provoca una deleción de nucleótidos en la posición 167 (167delT). Estas supresiones dan lugar a la síntesis de una proteína anormalmente pequeña que no puede formar uniones funcionales. Se han identificado varias mutaciones del gen GJB2 que dan lugar al tipo DFNA3. Estas mutaciones sustituyen un aminoácido en la conexina 26 con un aminoácido incorrecto. Estas mutaciones se describen como "dominantes negativas", lo que significa que dan lugar a una versión anormal de la conexina 26 que impide la formación de cualquier unión gap funcional. La ausencia de estos canales, probablemente afecta a la función y supervivencia de células en el oído interno, que son esenciales para la audición. Por otro lado, se han identificado al menos dos mutaciones "dominantes negativas" en el gen GJB6 en individuos con el tipo DFNA3.
Las mutaciones en el gen POU3F4 (POU class 3 homeobox 4), situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq21.1), causan sordera no sindrómica tipo DFNX2. Este gen, participa en el desarrollo del oído medio e interno, y también es activo en ciertas regiones del cerebro antes del nacimiento. Las personas que se someten a cirugía para esta forma de sordera están en alto riesgo de fuga perilinfática. Esta complicación provoca una fuga de líquido del oído interno que puede dar lugar a graves mareos y una pérdida total de la audición. Se han identificado más de 50 mutaciones en el gen POU3F4. La mayoría de estos cambios genéticos consisten en cambios aminoacídicos en la proteína o eliminan una pequeña cantidad de material genético del gen. Las mutaciones, inhiben la síntesis de cualquier proteína o alteran regiones de la proteína que son críticas para su unión a ADN. La deficiencia o ausencia de proteínas funcionales probablemente altera el desarrollo normal de las estructuras del oído medio e interno, lo que lleva a la pérdida de la audición.
El gen KCNQ4 (potassium voltage-gated channel subfamily Q member 4), situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p34), codifica una proteína que es parte de una familia de canales de potasio. Los canales tienen un papel clave en la capacidad de las células para generar y transmitir señales eléctricas. La función específica de un canal de potasio depende de sus componentes proteicos y su ubicación en el organismo. Los canales de potasio constituidos con la proteína KCNQ4 se encuentran en ciertas células del oído interno y a lo largo de la vía auditiva. En menor medida, los canales de potasio KCNQ4 también se encuentran en el corazón y otros músculos. Los canales KCNQ4 ayudan a mantener las concentraciones adecuadas de iones de potasio en el oído interno, lo que juega un papel fundamental en la transmisión eficiente de señales eléctricas nerviosas del oído interno al cerebro. Las mutaciones en este gen dan lugar a una forma de sordera no sindrómica denominada DFNA2. La mayoría de las mutaciones del gen KCNQ4 consisten en cambios aminoacídicos que se utilizan en la síntesis de la proteína KCNQ4. Algunas mutaciones impiden que el canal llegue a la membrana celular, donde se necesita para el transporte de los iones de potasio. Otras mutaciones provocan la formación de canales anormales que no pueden transportar estos iones con eficacia. La pérdida de canales funcionales KCNQ4 parece provocar una acumulación de iones de potasio en ciertas células del oído interno, lo que daña las células y lleva a la pérdida progresiva de la audición en las personas con DFNA2.
El gen TECTA (tectorin alpha), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q22-Q24), codifica la proteína alfa-tectorin. Esta proteína se encuentra en la membrana tectorial, que es parte de la cóclea en el oído interno. La cóclea convierte las ondas de sonido en impulsos nerviosos que se transmiten al cerebro. Este proceso es fundamental para la audición normal. Al menos 40 mutaciones en el gen TECTA han sido identificadas como factores desencadenantes de la sordera no sindrómica. Las mutaciones en este gen pueden provocar dos formas de sordera no sindrómica: DFNA8/12 y DFNB21. Las mutaciones genéticas TECTA responsables de DFNA8/12, cambian aminoácidos en alfa-tectorina, lo que altera la estructura de la membrana tectoria e interrumpe la conversión del sonido en impulsos nerviosos. Por su parte, las mutaciones que dan lugar a DFNB21 crean una señal de parada prematura en la codificación de alfa-tectorina. Estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una versión no funcional de la alfa-tectorina o inhiben la síntesis de cualquier proteína. Una pérdida total de la función de alfa-tectorina altera la estructura de la membrana tectorial de tal manera que el sonido no se puede convertir en impulsos nerviosos.
Las mutaciones en algunos de los genes asociados con sordera no sindrómica también pueden provocar formas sindrómicas de sordera, como el síndrome de Usher (CDH23 y MYO7A, entre otros), el síndrome de Pendred (SLC26A4), síndrome de Wolfram (WFS1), y el síndrome de Stickler (COL11A2). Sin embargo, con frecuencia no está claro cómo las mutaciones en el mismo gen pueden dar lugar a sordera no sindrómica en algunos individuos y sordera sindrómica en otros.
La sordera no sindrómica puede tener diferentes patrones de herencia. Entre el 75 y el 80 % de los casos se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Otro 20 a 25 % de los casos se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para provocar la pérdida de la audición. Con mayor frecuencia, las personas con sordera autosómica dominante heredan una copia alterada del gen de un padre que tenga una pérdida de la audición. Entre el 1 y 2 % por ciento de los casos, muestran un patrón de herencia ligado al cromosoma X, lo que significa que el gen mutado responsable de la pérdida de la audición se encuentra en el cromosoma X. Los varones con sordera no sindrómica ligada al cromosoma X tienden a desarrollar pérdida auditiva más grave que las mujeres que heredan una copia de la misma mutación genética. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X, es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. La sordera no sindrómica mitocondrial, debida a cambios en el ADN mitocondrial, se produce en menos del 1 % de los casos. El ADN mitocondrial alterado se transmite de una madre a todos sus hijos e hijas. Este tipo de sordera no se hereda de los padres.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con sordera no sindrómica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes GJB2, GJB6, STRC, KCNQ4, TECTA y POU3F4, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).