Xeroderma pigmentosum (Xeroderma pigmentosum) – Genes ERCC2, ERCC3, POLH, XPA y XPC.
El xeroderma pigmentoso (XP), es una alteración hereditaria que se caracteriza por una extrema sensibilidad a la luz ultravioleta (UV). Esta alteración afecta sobre todo a los ojos y las zonas de la piel expuestas al sol. Algunos individuos afectados también tienen problemas relacionados con el sistema nervioso.
Los signos de la enfermedad suelen aparecer en la infancia o en la niñez temprana. Muchos niños afectados desarrollan una quemadura severa después de pasar sólo unos minutos en el sol. A los 2 años, casi todos los niños con xeroderma pigmentoso desarrollan marchas hipercrómicas cutáneas (pecas) en las zonas expuestas al sol. En los individuos afectados, la exposición a la luz solar a menudo causa xeroderma y pigmentación. Los ojos de las personas con xeroderma pigmentoso pueden ser muy sensibles a los rayos UV del sol. Si los ojos no están protegidos del sol, pueden llegar a irritarse y manifestar congestión vascular, y la cornea puede parecer nublada. En algunas personas, las pestañas se caen y los párpados pueden ser delgados y girar anormalmente hacia adentro o hacia afuera. Alrededor del 30 por ciento de las personas afectadas desarrollan alteraciones neurológicas progresivas, que pueden incluir pérdida de la audición, mala coordinación, dificultad para caminar, problemas de movimiento, pérdida de la función intelectual, dificultad para tragar y hablar, y convulsiones.
La mayoría de las personas con xeroderma pigmentoso desarrollan múltiples cánceres de piel durante su vida. Sin la protección solar adecuada, cerca de la mitad de los niños desarrollan su primer cáncer de piel a la edad de 10 años. Estos cánceres ocurren con mayor frecuencia en la cara, los labios y los párpados, aunque también puede desarrollarse en el cuero cabelludo, en los ojos y en la punta de la lengua. Estas personas, tienen un mayor riesgo de otros tipos de cáncer, incluyendo tumores cerebrales.
Esta enfermedad es causada por mutaciones en los genes ERCC2, ERCC3, POLH, XPA y XPC, implicados en la reparación del ADN dañado.
Los genes ERCC2, situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.3), y ERCC3, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q21), codifican las proteínas XPD y XPB, respectivamente. Estas proteínas son subunidades del complejo TFIIH. Este complejo, tiene dos funciones principales: involucrarse en el proceso de transcripción de genes, y ayudar a reparar el ADN dañado. Ambas proteínas actúan juntas para iniciar la transcripción de genes. Se han identificado más de 24 mutaciones en el gen ERCC2 y una sola mutación en el en ERCC3 en las personas con xeroderma pigmentoso. La mutación identificada en el gen ERCC3 cambia en la proteína el aminoácido fenilalanina por el aminoácido serina en la posición 99 (Phe99Ser o F99S). Las mutaciones en ambos genes, impiden que el complejo TFIIH repare el ADN dañado de manera eficaz. Como resultado, las anomalías se acumulan en el ADN, causando un mal funcionamiento de las células, que eventualmente mueren o se conviertan en cancerosas. Cuando la enfermedad esta causada por mutaciones en este gen, con frecuencia se asocia con alteraciones neurológicas progresivas.
El gen POLH, situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.1), codifica una de las polimerasas (pol eta), que son un grupo de enzimas importantes en la copia del material genético de células como preparación para la división celular, jugando un papel crítico en la reparación del ADN. La función principal de la polimerasa eta, es copiar el ADN que ha sido dañado, en particular por los rayos de la luz solar ultravioleta (UV). Se han identificado más de 30 mutaciones en el gen POLH, causantes de una variante de xeroderma pigmentoso (XP-V). Al igual que las otras formas de xeroderma pigmentoso, XP-V se caracteriza por un aumento de la sensibilidad a los rayos UV de la luz solar. Sin embargo, esta forma de la enfermedad no suele ser asociada con alteraciones neurológicas. La mayoría de las mutaciones en el gen POLH impiden la codificación ADN polimerasa eta, lo que impide que las células copien el ADN dañado de manera efectiva. Sin este mecanismo, los errores resultantes de la exposición a los rayos UV se acumulan en los genes que controlan el crecimiento y la división celular. Estos errores hacen que las células crezcan demasiado rápido y de forma incontrolada. Como resultado, las personas con XP-V tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de piel en las áreas donde la piel está expuesta a la luz solar.
Los genes XPA, situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q22.3), y XPC, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25.1), codifican proteínas implicadas en la reparación del ADN dañado. Uno de los principales mecanismos que utilizan las células para reparar el ADN es la reparación por escisión de nucleótidos (NER). Como parte de este mecanismo de reparación, las proteínas XPA y XPC ayudan a verificar el daño del ADN y estabilizarlo mediante su reparación. Los agregados de estas proteínas se enlazan a las zonas del ADN dañado, donde interactúan con muchas otras proteínas como parte de un gran complejo. Las proteínas de este complejo reemplazan la zona dañada con el ADN correcto. Se han identificado al menos 25 mutaciones en el gen XPA y más de 40 mutaciones en el gen XPC causantes de xeroderma pigmentoso. Las mutaciones dan lugar a una proteína no funcional o reducen en gran medida la cantidad que se codifica de esta proteína en las células. Una pérdida parcial o total de la proteína evita que las células reparen el daño en el ADN con normalidad. Como resultado, las anomalías se acumulan en el ADN, causando que las células funcionen mal y eventualmente se conviertan en cancerosas o mueran. Cuando el xeroderma pigmentoso está causado por mutaciones en el gen XPA, a menudo se asocia con alteraciones neurológicas progresivas.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con xeroderma pigmentoso, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ERCC2, ERCC3, POLH, XPA y XPC, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).