Osteodisplasia lipomembranosa poliquística con leucoencefalopatía esclerosante -PLOSP- (Polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy -PLOSP-) - Genes TREM2 y TYROBP (DAP12). 

La osteodisplasia lipomembranosa poliquística con leucoencefalopatía esclerosante, comúnmente conocida como PLOSL, es una alteración progresiva que afecta a los huesos y al cerebro.

Las anomalías óseas asociadas con PLOSL generalmente se hacen evidentes en la década de los 20 años. En las personas más afectadas, los primeros síntomas de la enfermedad son dolor y sensibilidad en los tobillos y los pies. Varios años más tarde, los huesos comienzan a fracturarse con frecuencia, sobre todo los huesos de los tobillos, pies, muñecas y manos. El dolor en los huesos y las fracturas está causado por la osteoporosis y la aparición de  quistes. Estas anomalías causan el debilitamiento de los huesos y los hace más propensos a fracturarse. Las anomalías características de la enfermedad en el cerebro aparecen generalmente en la década de los 30 años. Los primeros signos y síntomas notables incluyen cambios en la personalidad, seguida de una pérdida de juicio, euforia, una pérdida de la inhibición y falta de concentración. Estos cambios neurológicos causan problemas significativos en la vida social y familiar de una persona afectada. A medida que la enfermedad progresa, se desarrolla demencia. En última instancia, las personas afectadas se vuelven incapaces de caminar, hablar o cuidar de sí mismos. Las personas con esta enfermedad por lo general viven sólo treinta o cuarenta años.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen TREM2, situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.1) o en el gen TYROBP, situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.1). Las proteínas producidas a partir de estos dos genes (desencadenante receptor expresado en células mieloides 2 y TYRO –proteína de unión a tirosina-quinasa-) actúan juntas para activar ciertos tipos de células. Estas proteínas parecen ser particularmente importantes en los osteoclastos, que están implicados en la remodelación ósea, reemplazando el tejido de hueso antiguo por hueso nuevo. Las proteínas TREM2 y TYROBP también son críticas para la función normal de la microglía en el sistema nervioso central. Aunque estas proteínas juegan papeles esenciales en los osteoclastos y la microglía, no está clara su función exacta en estas células.

Se han identificado al menos 10 mutaciones en el gen TREM2  y al menos 6 mutaciones en el gen TYROBP causantes de osteodisplasia lipomembranosa poliquística con leucoencefalopatía esclerosante. Algunas mutaciones impiden la producción de proteína, mientras que otras dan lugar a la producción de una versión anormalmente corta y no funcional de la proteína. Otras mutaciones cambian la estructura de la proteína TREM2, evitando que alcance la superficie celular. Estos cambios provocan una señalización defectuosa entre las proteínas derivadas de TREM2 y TYROBP interrumpiendo el crecimiento normal del hueso y provocando anormalidades cerebrales progresivas en las personas con la enfermedad. Se piensa que los cambios óseos observados con este trastorno están relacionados con el mal funcionamiento de los osteoclastos, que son menos capaces de reabsorber el tejido óseo durante la remodelación ósea. En el sistema nervioso central, la señalización defectuosa a través del complejo TYROBP-TREM2 provoca alteraciones generalizadas de microglía. Se está trabajando para determinar cómo estas anomalías conducen a los problemas neurológicos progresivos asociados con PLOSL.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con osteodisplasia lipomembranosa poliquística con leucoencefalopatía esclerosante, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen TREM2 y TYROBP, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).