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Oftalmoplejia progresiva externa (Progressive external ophthalmoplegia) - Genes POLG, C10orf2, RRM2B, SLC25A4 y

MT-TL1 

 

La oftalmoplejia progresiva externa es una enfermedad caracterizada por debilidad de los músculos del ojo. La alteración suele aparecer en los adultos entre los 18 y los 40 años. Los signos y síntomas más comunes de la oftalmoplejia progresiva externa incluyen ptosis palpebral que puede afectar a uno o ambos párpados, oftalmoplejia y miopatía, sobre todo en el cuello, los brazos o las piernas. La debilidad muscular también puede provocar disfagia. Aunque la debilidad muscular es el principal síntoma de la oftalmoplejia externa progresiva, la enfermedad puede ir acompañada de otros signos y síntomas. En estos casos, la enfermedad se conoce como oftalmoplejia progresiva externa + (PEO +). Los signos y síntomas adicionales pueden incluir sordera neurosensorial, debilidad y pérdida de sensibilidad en las extremidades, pérdida de audición debido a la neuropatía, ataxia, parkinsonismo y depresión.

La oftalmoplejia progresiva externa es parte de un espectro de alteraciones con signos y síntomas que se superponen. Enfermedades similares incluyen otras alteraciones debidas a mutaciones en el gen POLG, tales como el espectro neuropatía-ataxia, así como otros trastornos de deleción de ADNmt, tales como el síndrome de Kearns-Sayre. Al igual que la oftalmoplejia progresiva externa, las demás enfermedades en este espectro pueden implicar debilidad de los músculos del ojo. Sin embargo, estas alteraciones tienen muchas características adicionales que no coinciden con los signos y síntomas de la mayoría de las personas con oftalmoplejia progresiva externa.

Este proceso puede ser debido a mutaciones en uno de varios genes diferentes. En algunos casos, las mutaciones en el ADN nuclear son responsables de la enfermedad, incluyendo las mutaciones en el gen POLG (polymerase (DNA) gamma, catalytic subunit), C10orf2 (chromosome 10 open reading frame 2), RRM2B (ribonucleotide reductase regulatory TP53 inducible subunit M2B) y SLC25A4 (solute carrier family 25 member 4), entre otros. Estos genes son críticos para la producción y el mantenimiento de ADN mitocondrial (ADNmt). Aunque el mecanismo no está claro, las mutaciones en estos genes provocan la supresión de grandes segmentos de ADNmt en las células musculares. El tamaño de la región eliminada puede variar de 2.000 a 10.000 nucleótidos.

En otros casos, la enfermedad es debida a una gran deleción de ADNmt que no está asociada con una mutación en un gen de ADN nuclear. Con menos frecuencia, las mutaciones que cambian nucleótidos individuales en genes que se encuentran en el ADNmt, tales como el gen MT-TL1 (mitochondrially encoded tRNA leucine 1 UUA/G), provocan oftalmoplejia externa progresiva. Estas mutaciones se producen en genes que codifican ARN de transferencia. El ARN de transferencia ayuda a ensamblar aminoácidos en las proteínas funcionales. Los ARN de transferencia asociados con oftalmoplejia externa progresiva están presentes en las mitocondrias y ayudan a ensamblar las proteínas que llevan a cabo las etapas de la fosforilación oxidativa. No se ha determinado cómo las deleciones de ADNmt o las mutaciones en los genes del ADNmt dan lugar a los signos y síntomas de oftalmoplejia externa progresiva específicos, aunque las características de la enfermedad están probablemente relacionadas con la alteración de la fosforilación oxidativa. Se ha sugerido que los músculos de los ojos se ven con frecuencia afectados por defectos mitocondriales, ya que son especialmente dependientes de la fosforilación oxidativa para producir energía.

El gen POLG (polymerase (DNA) gamma, catalytic subunit), situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q25), codifica la subunidad alfa de la proteína polimerasa gamma (pol γ). La subunidad alfa, se une a dos copias de la subunidad beta para formar Pol-γ. La Pol-γ es una ADN polimerasa, que sintetiza nuevo ADN sobre una hebra previa, pero también juegan un papel crítico en la reparación del ADN. Pol-γ es la única ADN polimerasa que se encuentra activa en las mitocondrias y que puede copiar ADNmt. Se han identificado al menos 67 mutaciones en el gen POLG causantes de la enfermedad. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos individuales en la subunidad alfa de pol-γ, lo que disminuye la eficiencia en la copia del ADNmt. La mutación más común es Ala467Thr. Las mutaciones en el gen POLG dan lugar a grandes deleciones de material genético de ADNmt en el tejido muscular. No se ha determinado cómo las deleciones de ADNmt llevan a los signos y síntomas de la oftalmoplejia progresiva externa, aunque las características de la alteración están probablemente relacionadas con un deterioro de la fosforilación oxidativa. Los músculos de los ojos se afectan con frecuencia por defectos mitocondriales porque son especialmente dependientes de la fosforilación oxidativa para obtener energía.

El gen C10orf2 (chromosome 10 open reading frame 2), situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24), codifica dos proteínas muy similares llamadas Centelleo y Twinky, localizadas en las mitocondrias. Las mitocondrias contienen ADN mitocondrial (ADNmt), esencial para la función normal de estas estructuras. La proteína de centelleo está implicada en la producción y mantenimiento de ADNmt, funcionando como una helicasa de ADN mitocondrial. La función de la proteína Twinky es desconocida. Se han identificado al menos 40 mutaciones en el gen C10orf2 en las personas con la enfermedad. Se cree que estos cambios afectan la actividad helicasa, que entorpece el proceso de replicación del ADN. Aunque el mecanismo no está claro, este estancamiento parece dar lugar a grandes deleciones de material genético de ADNmt en el tejido muscular. Se cree que los músculos oculares se afectan por defectos mitocondriales debido a que son especialmente dependientes de la fosforilación oxidativa para obtener energía.

El gen RRM2B (ribonucleotide reductase regulatory TP53 inducible subunit M2B), situado en brazo largo del cromosoma 8 (8q23.1), codifica la síntesis de una subunidad denominada p53R2, de la proteína ribonucleótido reductasa (RNR). Dos copias de la subunidad p53R2 están unidas a dos copias de otra proteína llamada R1 para formar RNR. R1 también se puede unir a otra subunidad pequeña, denominada R2, para constituir otra forma de RNR. La proteína RNR lleva a cabo una reacción que produce nucleótidos. La RNR que contiene p53R2 crea nucleótidos que se utilizan para la formación del ADNmt. El ADNmt contiene genes esenciales para el proceso de fosforilación oxidativa. La producción de nucleótidos por p53R2 también ayuda a mantener una cantidad normal de ADNmt en las células. Al menos 17 mutaciones en el gen RRM2B se han identificado en las personas con oftalmoplejia externa progresiva. Estas mutaciones dan lugar a grandes deleciones de material genético de ADNmt en el tejido muscular, posiblemente debido a que el deterioro de la actividad RNR provoca una deficiencia de nucleótidos, aunque el mecanismo no está claro.

El gen SLC25A4 (solute carrier family 25 member 4), situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q35), codifica la enzima adenina translocasa de nucleótidos de tipo 1 (ANT1). La ANT1, forma un canal en la membrana interna de la mitocondria, que permite que el ADP y el ATP de las mitocondrias pueda ser utilizado como energía para la célula. Esta enzima ANT1 también puede formar parte del poro de transición mitocondrial. Esta estructura permite que varias moléculas accedan a la mitocondria, donde se cree que desempeñan un papel en la apoptosis. Se han identificado al menos 5 mutaciones en el gen SLC25A4 responsables del desarrollo de oftalmoplejia progresiva externa. Las mutaciones en el gen, dan lugar a grandes deleciones de material genético de ADNmt en el tejido muscular.

El gen MT-TL1 (mitochondrially encoded tRNA leucine 1 (UUA/G)), situado en el ADN mitocondrial, codifica una molécula ARN de transferencia (ARNt), que participa en el ensamblado de aminoácidos para la síntesis de las proteínas. El gen MT-TL1, codifica  una forma específica de ARNt llamada tRNALeu (UUR). Durante la síntesis de proteínas, esta molécula se une al aminoácido leucina (Leu) y lo inserta en las posiciones apropiadas en la proteína en crecimiento. La molécula tRNALeu (UUR) está presente en las mitocondrias, donde está implicada en el ensamblaje de las proteínas que llevan a cabo la fosforilación oxidativa. Este proceso utiliza oxígeno, azúcares simples y ácidos grasos para crear adenosinatrifosfato (ATP), principal fuente de energía de la célula. En las células beta situadas en el páncreas, las mitocondrias también juegan un papel en el control de glucosa sanguínea. Algunos casos de oftalmoplejia progresiva externa son debidos a la mutación A3243G.

La oftalmoplejia progresiva externa puede tener diferentes patrones de herencia dependiendo del gen implicado. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen MT-TL1, se hereda con un patrón mitocondrial, conocido también como herencia materna. Las alteraciones mitocondriales pueden aparecer en cada generación de una familia y pueden afectar tanto a varones como a mujeres, pero los padres no transmiten rasgos mitocondriales a sus hijos. Cuando están involucrados los genes POLG, C10orf2, RRM2B o SLC25A4, la enfermedad generalmente se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Ciertas mutaciones en el gen POLG o RRM2B también pueden provocar una forma que se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Las grandes deleciones de ADNmt, generalmente no se heredan, sino que se producen durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario. Los individuos con estas mutaciones no suelen tener antecedentes de la enfermedad en su familia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con oftalmoplejia progresiva externa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes POLG, C10orf2, RRM2B, SLC25A4 y MT-TL1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).