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Miasténico congénito, Síndrome … (Congenital myasthenic síndrome) – Genes CHRNE, RAPSN, CHAT, COLQ y DOK7.

El síndrome miasténico congénito es un grupo de enfermedades caracterizadas por miastenia que empeora con el esfuerzo físico. La debilidad muscular suele comenzar en la primera infancia, pero también puede aparecer en la adolescencia o en la edad adulta. Los músculos faciales son los más afectados, incluyendo los músculos que controlan los párpados, los músculos que mueven los ojos, y los músculos masticadors y de la deglución. Sin embargo, no se afecta ninguno de los músculos esqueléticos Debido a la debilidad muscular, los niños afectados pueden tener dificultades en la alimentación, en las habilidades motoras y en la respiración, causando apnea que puede dar lugar a cianosis.

El síndrome miasténico congénito es debido a mutaciones en los genes CHAT, CHRNE, RAPSN, COLQ y DOK7.

El gen CHAT, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q11.2), codifica  la proteína colina-acetiltransferasa. Esta proteína se encuentra en las terminaciones presinápticas de las células nerviosas, facilitando la síntesis de la molécula de acetilcolina. La acetilcolina es esencial para el movimiento muscular normal. Cuando la acetilcolina se libera de la terminal presináptica, se une a una proteína receptora situada en la membrana de las células musculares, produciéndose un flujo de iones que permite la contracción muscu y la relajación, lo que da lugar al movimiento muscular. Se han identificado más de 30 mutaciones en el gen CHAT causantes del síndrome miasténico congénito. La mayoría de estas mutaciones sustituyen nucleótidos en el gen. Las mutaciones dan lugar a la disminución de  colina-acetiltransferasa o la síntesis de una proteína con actividad disminuida. La falta de acetilcolina resultante disminuye la disponibilidad de los receptores abiertos, perjudicando el flujo de iones a través de las células musculares. Una reducción en el flujo de iones de las células musculares disminuye el movimiento muscular provocando debilidad muscular. Las personas con síndrome miasténico congénito que tienen mutaciones en el gen CHAT son más propensas que las personas afectadas con mutaciones en otros genes para tener apnea.

 El gen CHRNE, situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.2), codifica el componente épsilon (ε) (subunidad) de la proteína del receptor de acetilcolina (AChR). La proteína de AChR se encuentra en la membrana de las células del músculo esquelético y juega un papel crítico en la unión neuromuscular. La proteína de AChR consta de cinco subunidades, cada una de las cuales se codifican a partir de un gen diferente. Estas subunidades se ensamblan en la proteína AChR en el retículo endoplásmico antes de ser transportados a la membrana celular. Hay dos formas principales de la proteína de AChR, un tipo fetal que está presente antes del nacimiento y un tipo adulto. La subunidad ε se encuentra solamente en la proteína AChR del adulto. Aproximadamente en la semana 33 del embarazo, la subunidad ε sustituye a la subunidad gamma (γ) (que se encuentra sólo en AChR fetal) para formar proteína AChR adultos. Se han identificado más de 90 mutaciones en el gen CHRNE en las personas con síndrome miasténico congénito. La mayoría de estas mutaciones reemplazan nucleótidos en el gen, pero otras mutaciones añaden o eliminan secciones pequeñas de ADN. Estas mutaciones pueden alterar la codificación de la subunidad ε, lo que da lugar a un aumento en la señalización de la proteína AChR o una disminución de la señalización de la proteína AChR, perjudicando la comunicación de célula a célula en la unión neuromuscular. Una disminución de señalización puede conducir a una disminución en el movimiento muscular y causar debilidad, mientras que un aumento en la señalización puede dañar las células musculares y causar debilidad. Algunas personas con mutaciones en el gen CHRNE parecen tener un curso más leve de la enfermedad en comparación con otras personas afectadas, probablemente debido a la subunidad γ fetal (activo en bajas concentraciones después del nacimiento) que puede compensar parcialmente la falta de la subunidad ε en la proteína AChR adulto.

El gen COLQ, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25), codifica una proteína que juega un papel importante en la unión neuromuscular. Esta proteína, ancla la proteína acetilcolinesterasa a la membrana de la célula muscular en la unión neuromuscular. La acetilcolinesterasa juega un papel en la regulación de la longitud de la señalización entre las células nerviosas y las células musculares para descomponer la proteína de señalización acetilcolina. Se han identificado más de 35 mutaciones en el gen COLQ causantes del síndrome miasténico congénito. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína o dan lugar a la codificación de una proteína acortada no funcional, lo que conduce a una reducción en la cantidad de la acetilcolinesterasa que está disponible en la unión neuromuscular. Como resultado, la acetilcolina no se descompone de modo que la señalización entre las células nerviosas y musculares se prolonga. Esta sobrecarga de señalización puede dañar las células musculares.

El gen DOK7, situado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3), codifica una proteína que es necesaria para la formación de las conexiones que se producen en la unión neuromuscular. Esta proteína participa en la activación de la proteína MuSK que juega un papel clave en la organización de las diversas proteínas importantes para el desarrollo y mantenimiento de la unión neuromuscular. En particular, la proteína MuSK está implicada en la concentración del receptor de acetilcolina (AChR) en la membrana muscular en la unión neuromuscular. La proteína AChR es crítica para la señalización entre las células nerviosas y musculares, lo cual es necesario para el movimiento. Se han identificado al menos 45 mutaciones en el gen DOK7 en las personas con la enfermedad. Una mutación que se produce con frecuencia es la adición de cuatro nucleótidos en el gen (1124_1127dupTGCC). Las mutaciones en este gen, dan lugar a la codificación de una proteína defectuosa que no puede activar la proteína MuSK. Como resultado, se reduce la señalización entre las células nerviosas y musculares. Estas anomalías provocan una disminución del movimiento muscular y debilidad. Por razones que no están claras, las personas con mutaciones en el gen DOK7 tienden a tener debilidad muscular del anillo óseo.

El gen RAPSN, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p11.2), codifica la proteína RapSyn que se une a las diferentes subunidades de la proteína acetilcolina (AChR). Esta unión ayuda a mantener las subunidades del receptor juntos y ancla la proteína de AChR en la membrana de la célula muscular. La proteína de AChR juega un papel crítico en la función normal de la unión neuromuscular. Se han identificado al menos 45 mutaciones en el gen RAPSN causantes del síndrome miasténico congénito. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína RapSyn. Una mutación común sustituye al aminoácido asparagina con el aminoácido lisina en la posición 88 en la proteína RapSyn (Asn88Lys o N88K). La mayoría de las mutaciones en el gen, provocan una reducción de la proteína RapSyn funcional, lo que conduce a la desorganización de la proteína del receptor en la membrana de la célula muscular y una reducción en el número de receptores. Como resultado, la señalización en la unión neuromuscular se reduce, lo que conduce a la disminución de movimiento de los músculos y la característica debilidad muscular de síndrome miasténico congénito.

Esta enfermedad se hereda con más frecuencia con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En raras ocasiones, este trastorno se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la enfermedad. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. Otros casos son el resultado de nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome miasténico congénito, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CHRNE, RAPSN, CHAT, COLQ y DOK7, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).