Berardinelli-Seip, Síndrome de … ; Lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip; Lipodistrofia congénita generalizada (Berardinelli-Seip syndrome; Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy) - Genes  AGPAT2, BSCL2, CAV1 y PTRF

El síndrome de Berardinelli-Seip, también conocido como lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip o lipodistrofia congénita generalizada, es una enfermedad rara caracterizada por la falta de tejido adiposo. Esta deficiencia conlleva tener que almacenar las grasas en otras partes del organismo, como el hígado y la musculatura, lo que provoca graves problemas de salud. Los signos y síntomas de la lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip son evidentes desde el nacimiento o a comienzos de la infancia. Las características frecuentes de este proceso incluyen hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina en la adolescencia puede convertirse en una diabetes mellitus. Este síndrome también produce esteatosis hepática, que puede dañar este órgano. La acumulación de grasas en el corazón puede provocar cardiomiopatía hipertrófica, que puede conducir a insuficiencia cardíaca y arritmia, provocar la muerte súbita.

Así mismo, los individuos con este síndrome tienen un aspecto físico distintivo, puesto que la combinación de ausencia casi total de tejido adiposo y un crecimiento excesivo del tejido muscular hace que estos individuos aparezcan físicamente muy musculosos. También tienden a tener un mentón grande, crestas orbitales y ombligo prominentes, y manos y pies grandes. Las mujeres afectadas pueden presentar clitoromegalia, hirsutismo, periodos menstruales irregulares y quistes ováricos, lo que puede estar relacionado con cambios hormonales. También se han encontrado individuos con acantosis nigricans. La acantosis nigricans hace que la piel en los pliegues corporales aparezca engrosada, oscura y aterciopelada.

Se han descrito cuatro formas de lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip, que se distinguen fundamentalmente por su causa genética, aunque los tipos también tienen algunas diferencias en sus signos y síntomas típicos. Por ejemplo, además de las características descritas anteriormente, algunas personas con lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip tipo 1 desarrollan quistes en los huesos largos de los brazos y las piernas después de la pubertad. El tipo 2 puede estar asociado con discapacidad intelectual, que suele ser de leve a moderada. El tipo 3 parece dar lugar a un crecimiento escaso y estatura baja, junto con otros problemas de salud. El tipo 4 se asocia con debilidad muscular, retraso en el desarrollo, anomalías en las articulaciones, estenosis pilórica y arritmia grave que puede provocar muerte súbita.

La lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip es debida a mutaciones en los genes AGPAT2, BSCL2, CAV1 y PTRF, los cuales son responsables de los tipos I, II, III y IV, respectivamente. Las proteínas codificadas por estos genes juegan papeles importantes en el desarrollo y la función de los adipocitos, por lo que las mutaciones en cualquiera de estos genes interrumpen el desarrollo o la función normal de los adipocitos. Como consecuencia, el organismo es incapaz de usar y almacenar las grasas correctamente, por lo que la ausencia casi total de grasa corporal subyace en los diversos signos y síntomas de este síndrome.

Las mutaciones en el gen AGPAT2 (1-acilglicerol-3-fosfato O-acetiltransferasa 2), situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34.3), son responsables de la lipodistrofia de Berardinelli-Seip tipo I. Este gen codifica la enzima AGPAT2 que juega un papel crítico en el crecimiento y desarrollo de los adipocitos. Esta enzima sintetiza dos tipos importantes de lípidos: glicerofosfolípidos y triacilglicéridos, que convierten el ácido lisofosfatídico (LPA) en ácido fosfatídico (PA). Se han identificado al menos 26 mutaciones en el gen AGPAT2 en  personas con este síndrome. La enzima AGPAT2 anormal, puede reducir la producción y almacenamiento de triglicéridos en los adipocitos, lo que haría que estas células no puedan almacenar grasas. La enzima defectuosa también puede reducir las concentraciones de glicerofosfolípidos en los adipocitos, modificando la estructura de la membrana de la célula e interrumpiendo la señalización normal en el interior de estas células.

El gen BSCL2, se afecta en la lipodistrofia de Berardinelli-Seip tipo II. Este gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13), y codifica la síntesis de la proteína seipina, cuya función se desconoce. Dentro de las células, seipina se encuentra en la membrana del retículo endoplásmico. El gen BSCL2 se encuentra activo en todas las células, particularmente en las neuronas motoras y en las células cerebrales. El gen también está presente en los adipocitos, y se sugiere que la proteína seipina puede jugar un papel crítico en el desarrollo temprano de estas células. La proteína codificada a partir del gen BSCL2 también está presente en el cerebro y en los testículos, aunque su función en estos tejidos se desconoce. Una pérdida de esta proteína en el cerebro podría explicar por qué muchas personas con síndrome Berardinelli-Seip congénito tipo II tienen discapacidad intelectual. Se han descrito al menos 24 mutaciones en el gen BSCL2 como responsables de la lipodistrofia congénita de tipo II. La mayoría de los cambios genéticos dan lugar a la síntesis de una seipina no funcional que provoca el desarrollo de adipocitos anormales.

Las mutaciones en el gen CAV1, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q31.1), son responsables de la lipodistrofia de Berardinelli-Seip tipo III. Este gen codifica la proteína caveolina-1, la cual parece tener diversas funciones en las células y tejidos de todo el organismo. Caveolina-1 es el componente principal de las caveolas. Las caveolas están implicadas en la endocitosis, el procesamiento de las moléculas en el interior de la célula, el mantenimiento de la estructura celular, y en la regulación de vías de señalización química. Las caveolas son particularmente numerosas en los adipocitos, en donde parece ser esencial para un correcto transporte, procesamiento y almacenamiento de las grasas. Caveolina-1 también se encuentra en muchas otras partes de las células, donde regula diversas vías de señalización químicas. A través de estas vías, la caveolina-1 está implicada en la regulación del crecimiento y la proliferación celular, el movimiento celular, la diferenciación celular, la supervivencia celular y la apoptosis. Las funciones de caveolina-1 probablemente difieren en función del tipo de célula y la parte de la célula donde se encuentra la proteína. Se ha identificado al menos una mutación en el gen CAV1 que reemplaza un aminoácido con una señal de parada prematura en la posición 38 de la proteína de caveolina-1 (Glu38Ter o E38X.) Esta mutación inhibe la síntesis de cualquier caveolina-1 funcional. Aunque no está claro cómo la ausencia de esta proteína da lugar a las características particulares de la lipodistrofia congénita de tipo III, su ausencia probablemente altera el desarrollo y la función normal de los adipocitos.

Las mutaciones en el gen PTRF, situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21.2), son responsables de la lipodistrofia de Berardinelli-Seip tipo IV. Este gen codifica la proteína cavina-1, que se encuentra en células y tejidos en todo el organismo, si bien es más abundante en varios tipos de células: los osteoblastos, las células musculares y los adipocitos. Se cree que cavina-1 desempeña, al igual que caveolina-1 (codificada por CAV1), un papel esencial en la formación y estabilización de las caveolas. Además, los estudios sugieren que esta proteína está implicada en la reparación de daños en la membrana celular externa, el crecimiento y la división celular, el movimiento celular, la senescencia celular y la regulación de varias vías de señalización química. Las funciones de cavina-1 probablemente difieren en función del tipo de célula y la parte de la célula donde se encuentra la proteína. SE han identificado al menos diez mutaciones en el gen PTRF en individuos con el tipo IV de la enfermedad.  Estas mutaciones inhiben la codificación de cualquier cavina-1 funcional, lo que probablemente altera la formación de las caveolas. La deficiencia de estas estructuras en la membrana celular altera muchas funciones celulares. Sin embargo, no se sabe específicamente cómo la ausencia de cavina-1 da lugar a una pérdida de grasa corporal y los otros problemas de salud asociados.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes AGPAT2, BSCL2, CAV1 y PTRF, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).