Leucodistrofia metacromática (Metachromatic leukodystrophy) - Genes ARSA y PSAP.
La leucodistrofia metacromática es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por la acumulación de sulfátidos en las células. Esta acumulación afecta especialmente a las células en el sistema nervioso que producen la mielina. Las células nerviosas cubiertas por mielina forman un tejido denominado materia blanca. La acumulación de sulfátidos en las células productoras de mielina provoca la destrucción progresiva de la materia blanca en todo el sistema nervioso (leucodistrofia), incluyendo el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico. En las personas afectadas por la enfermedad, el daño de la sustancia blanca provoca un deterioro progresivo de las funciones intelectuales y las habilidades motoras. Los individuos afectados presentan también neuropatía periférica, incontinencia, convulsiones, parálisis, incapacidad para hablar, ceguera y pérdida de la audición.
La forma más común de la enfermedad, que representa entre 50% y 60% de los casos, es la forma infantil tardía. Por lo general, esta forma de la enfermedad aparece en el segundo año de vida. Los niños afectados pierden el habla que hayan desarrollado, se debilitan y desarrollan problemas para caminar. A medida que la enfermedad empeora, disminuye el tono muscular y posteriormente aumenta hasta el punto de rigidez. Los individuos con la forma infantil tardía no suelen sobrevivir más allá de la infancia. Entre el 20% y el 30% de los individuos con leucodistrofia metacromática, el inicio se produce entre los 4 años de edad y la adolescencia. En esta forma juvenil, los primeros signos de la enfermedad pueden ser problemas de conducta y dificultades cada vez mayores con el trabajo escolar. La progresión de la enfermedad es más lenta en la forma infantil tardía, y los individuos afectados pueden sobrevivir a lo largo de unos 20 años después del diagnóstico. La forma adulta de la leucodistrofia metacromática representa, aproximadamente, entre el 15% y el 20% de los casos. En esta forma, los primeros síntomas aparecen durante la adolescencia o más adelante. Generalmente, los primeros síntomas son psiquiátricos, como delirios o alucinaciones, y pueden conducir a un diagnóstico de esquizofrenia. Las personas con la forma adulta pueden sobrevivir a lo largo de 20 a 30 años después del diagnóstico. Durante este tiempo pueden presentarse períodos de relativa estabilidad y otros períodos de mayor declive.
Esta enfermedad es debida en la mayoría de los casos a mutaciones en el gen ARSA. Algunos individuos diagnosticados con leucodistrofia metacromática, presentan mutaciones en el gen PSAP.
El gen ARSA, situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q13.33), codifica la enzima arilsulfatasa A. Esta enzima se encuentra en el interior de los lisosomas, donde ayuda a descomponer los sulfátidos. Los sulfátidos son un subgrupo de esfingolípidos abundantes en la materia blanca del sistema nervioso, formando las vainas de mielina que recubren las fibras nerviosas, que forman múltiples capas que aíslan y protegen los nervios.
Por su parte, el gen PSAP, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q21-q22), codifica la proteína prosaposina, que está implicada en varias funciones biológicas, incluyendo el desarrollo del sistema nervioso y el sistema reproductivo. La prosaposina es el precursor de cuatro proteínas más pequeñas denominadas saposina A, B, C y D, que se producen cuando la prosaposina se escinde. Las saposinas se localizan en los lisosomas y ayudan a las enzimas lisosomales en la descomposición de los esfingolípidos. La proteína saposina B actúa con varias enzimas para descomponer los esfingolípidos. Su función biológica más crítica parece estar asociada con la enzima arilsulfatasa A (codificada a partir del gen ARSA). Saposina B también puede desempeñar un papel en el transporte de lípidos a la superficie exterior de la célula para que puedan ser reconocidos por el sistema inmune. Por su parte, la proteína saposina C actúa con la enzima beta-glucocerebrosidasa para descomponer otro esfingolípido denominado glucocerebrosidasa. Las saposinas A y D también están involucradas en el procesamiento de esfingolípidos.
Se han identificado más de 110 mutaciones en el gen ARSA y varias mutaciones en el gen PSAP en las personas con leucodistrofia metacromática. Las mutaciones en estos genes, dan lugar a una disminución de la capacidad para descomponer sulfátidos, lo que da lugar a la acumulación de estas sustancias en las células. El exceso de sulfátidos es tóxico para el sistema nervioso, debido a que destruye gradualmente las células productoras de mielina, lo que conduce a leucodistrofia y al deterioro de la función del sistema nervioso. En algunos casos, los individuos con una actividad muy baja de arilsulfatasa A no muestran síntomas de leucodistrofia metacromática. Esta variación se denomina deficiencia de seudoarilsulfatasa y está presente en aproximadamente el 5% y el 10% de los europeos y norteamericanos.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con leucodistrofia metacromática, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ARSA y PSAP, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).