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Holoprosencefalia no sindrómica (Nonsyndromic holoprosencephaly) - Genes SHH, ZIC2, SIX3, o TGIF1.

La holoprosencefalia no sindrómica es una anomalía del desarrollo del cerebro que afecta también a la cabeza y la cara. La holoprosencefalia se produce cuando el cerebro no se divide correctamente en el hemisferios derecho e izquierdo durante su desarrollo. Esta alteración se llama no sindrómica para distinguirla de otros tipos de holoprosencefalia causados por síndromes genéticos, anomalías cromosómicas, o sustancias que causan defectos de nacimiento. La gravedad de la enfermedad varía ampliamente entre los individuos afectados, incluso dentro de una misma familia.

La holoprosencefalia no sindrómica puede agruparse en cuatro tipos según el grado de división del cerebro. De más a menos severa, los tipos se conocen como alobar, semi-lobar, lobar, y la variante media interhemisférica (MIHV). En las formas más graves de holoprosencefalia no sindrómica, el cerebro no se divide en absoluto. Estos individuos afectados tienen ciclopía y proboscis situado por encima del ojo. La mayoría de los recién nacidos fallecen antes del nacimiento o poco después.

En las formas menos graves, el cerebro está parcialmente dividido y, en general, los ojos están muy juntos (hipotelorismo). La esperanza de vida de estas personas varía dependiendo de la gravedad de los síntomas. Otras características de la enfermedad pueden incluir microcefalia o macrocefalia debido a una hidrocefalia, paladar hendido, con o sin labio leporino, un solo incisivo central superior en lugar de dos y un puente nasal plano. Además, los ojos pueden ser excesivamente pequeños o estar ausentes. Algunas personas afectadas tienen un patrón de rasgos faciales distintivo, que incluye un estrechamiento de la cabeza en las sienes, fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba, unas orejas grandes, una nariz corta con fosas nasales hacia arriba y surco nasolabial. Algunas personas no tienen anomalías cerebrales estructurales aparentes, pero tienen algunas de las características faciales asociadas con la enfermedad. Se considera que estos individuos tienen una forma de la enfermedad conocida como holoprosencefalia microformas y se identifican generalmente después del nacimiento de un familiar excesivamente afectado. La mayoría de las personas con holoprosencefalia no sindrómica tienen retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual y un mal funcionamiento de la hipófisis. La disfunción en otras partes del cerebro puede causar convulsiones, dificultades de alimentación, problemas para regular la temperatura corporal, la frecuencia cardiaca y la respiración, hiposmia o anosmia.

Alrededor del 25 por ciento de las personas con holoprosencefalia no sindrómica tienen una mutación en uno de estos cuatro genes: SHH, ZIC2, SIX3 o TGIF1. Las mutaciones en los otros genes relacionados con holoprosencefalia no sindrómica se encuentran en sólo un pequeño porcentaje de los casos. Muchas personas con esta enfermedad no tienen una mutación genética identificada. En estos individuos, la causa de la enfermedad es desconocida.

El gen SHH, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q36), codifica la proteínaSonic Hedgehog”. Esta proteína funciona como una señal química que es esencial para el desarrollo embrionario. La proteína juega un papel en el crecimiento celular, la especialización celular, y la conformación normal del organismo. Esta proteína es importante para el desarrollo del cerebro y la médula espinal, los ojos, las extremidades, y muchas otras partes del organismo. Esta proteína, y otras proteínas de señalización, se necesitan para formar los hemisferios del cerebro. Además, tiene un papel importante en la formación de los ojos.

Se han identificado más de 100 mutaciones en el gen SHH causantes de holoprosencefalia no sindrómica. Las mutaciones en este gen, son la causa más frecuente de la alteración. Estas mutaciones reducen o eliminan la actividad de la proteína “Sonic Hedgehog”. Sin la correcta actividad de esta proteína, los ojos no se forman con normalidad y el cerebro no se separa en dos hemisferios. Si los ojos no se mueven hacia su correcta posición, se afecta el desarrollo de otras partes de la cara.

El gen SIX3, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p21), codifica una proteína que juega un papel importante en el desarrollo de los ojos y el cerebro anterior. Esta proteína es un factor de transcripción, lo que significa que se une a regiones específicas de ADN y ayuda a controlar la actividad de ciertos genes. La proteína regula genes implicados en varias vías de señalización que son importantes para el desarrollo embrionario. También regula genes implicados en la formación del cristalino y la retina.

Se han encontrado al menos 60 mutaciones en el gen SIX3 en las personas con holoprosencefalia no sindrómica. Aunque las mutaciones en este gen pueden causar formas leves de la enfermedad, en general tienden a provocar signos y síntomas más graves que las mutaciones en otros genes. Las mutaciones en el gen cambian la estructura de la proteína SIX3 de diferentes maneras interrumpiendo la capacidad de la proteína para unirse con el ADN. Como resultado, los genes implicados en el desarrollo normal del ojo y el cerebro anterior no están debidamente activados. Sin la correcta actividad de estos genes, los ojos no se forman de manera normal y el cerebro no se separa en dos hemisferios.

El gen TGIF1, situado en el brazo corto del cromosoma 18 (18p11.3), codifica la proteína TG. Esta proteína es importante para el desarrollo normal de la parte frontal del cerebro. La proteína TG es un factor de transcripción que regula las vías de señalización que son importantes para el desarrollo embrionario. También actúa bloqueando la molécula de ácido retinoico que regula la actividad genética. El ácido retinoico, una forma de vitamina A, se une a un grupo de factores de transcripción que regulan una serie de genes importantes para el desarrollo temprano.

Se han identificado al menos 13 mutaciones en el gen TGIF1 causantes de la enfermedad. Las mutaciones en este gen, son la cuarta causa más común de holoprosencefalia no sindrómica. Estas mutaciones alteran la capacidad de la proteína para unirse con el ADN o interactuar con otras proteínas. Si las señales involucradas en el desarrollo del cerebro anterior no están reguladas adecuadamente, el cerebro no se separa en dos hemisferios.

El gen ZIC2, situado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q32), codifica una proteína que juega un papel importante en el desarrollo del cerebro anterior. Esta proteína es un factor de transcripción. La proteína regula genes implicados en las dos primeras y últimas etapas del desarrollo del cerebro anterior.

Se han identificado más de 80 mutaciones en el gen ZIC2 causantes de holoprosencefalia no sindrómica. Las mutaciones en este gen son la segunda causa más común de la enfermedad. Las características faciales de los individuos con mutaciones en el gen ZIC2 son diferentes de aquellos en los que la enfermedad es causada por mutaciones en otros genes. Estos rasgos faciales distintivos incluyen un estrechamiento de la cabeza en las sienes, fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba, orejas grandes, nariz corta con fosas nasales hacia arriba y surco nasolabial. Las mutaciones en el gen, reducen o eliminan la actividad de la proteína. Sin suficiente proteína funcional, los genes implicados en el desarrollo normal del cerebro anterior no se controlan adecuadamente. Como resultado, el cerebro no se separa en dos hemisferios. 

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una alteración en una copia de un gen en cada célula es generalmente suficiente para causar la enfermedad. Sin embargo, no todas las personas con una mutación del gen desarrollan los signos y síntomas de la enfermedad. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de uno de los padres que pueden o no tener características leves de la enfermedad. Otros casos son el resultado de una nueva mutación genética y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con holoprosencefalia no sindrómica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SHH, ZIC2, SIX3 y TGIF1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).