Hormona de crecimiento, tipos IA, IB, II y III, Deficiencia aislada de …, (enanismo hipofisario)  (Isolated growth hormone deficiency - IGHD-) - Genes BTK, GH1 y GHRHR

La hormona del crecimiento (GH: Growth Hormone) es una hormona multifuncional producida en la hipófisis anterior que promueve el crecimiento postnatal de los tejidos blandos y óseos. La patología debida a una deficiencia de GH recibe el nombre de enanismo hipofisario o deficiencia aislada de la hormona de crecimiento (IGHD: Isolated GH deficiency), mientras que cuando se ve afectada otra de las hormonas de la hipófisis anterior (TSH, LH/FSH, PRL y ACTH) se denomina deficiencia combinada de hormonas hipofisarias (CPHD: Combined Pitutary Hormone Deficiency).

Se han descrito cuatro tipos de deficiencia aislada de la hormona de crecimiento diferenciados por la gravedad, el gen implicado, y el patrón de herencia. El tipo IA (IGHD IA) es debido a una ausencia de la hormona del crecimiento y es el más grave de todos los tipos. En los individuos con el tipo IA, la falta de crecimiento es evidente en el nacimiento. Las personas con el tipo IB (IGHD IB) producen cantidades muy bajas de la hormona de crecimiento. Como resultado, el tipo IB se caracteriza por estatura baja, pero este defecto de crecimiento no es tan grave como en tipo IA, por lo que el retraso del crecimiento generalmente se hace evidente a principios o mediados de la niñez. Los individuos con el tipo II (IGHD II) tienen cantidades muy bajas de la hormona del crecimiento y estatura baja que varía en gravedad. En estos individuos el retraso del crecimiento suele ser evidente a principios o mediados de la niñez. Se estima que casi la mitad de los individuos con el tipo II tienen la glándula pituitaria subdesarrollada (hipófisis hipoplásica). Por su parte, el tipo III (IGHD III) es similar al tipo II, a excepción de que las personas con el tipo III también pueden tener un sistema inmune debilitado y son propensas a infecciones frecuentes. Estos individuos producen muy pocas células B y se acompaña de agammaglobulinemia.

La deficiencia aislada de la hormona de crecimiento es debida a mutaciones en uno de al menos tres genes. Los tipos IGHD IA y IGHD II son debidos a mutaciones en el gen GH1, el tipo IGHD IB a mutaciones en el gen GH1 o GHRHR, y el tipo IGHD III es debido a mutaciones en el gen BTK.

El gen GH1, localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q24.2), codifica la proteína de la hormona del crecimiento (GH). La hormona del crecimiento se produce en la glándula pituitaria y juega un papel importante en promover el crecimiento del organismo. La hormona del crecimiento también desempeña un papel en diversos procesos metabólicos en el organismo. Se han identificado más de 70 mutaciones en el gen GH1 responsable de los tipos IGHD IA, IGHD IB y IGHD II. Las mutaciones en el gen GH1 inhiben u obstaculizan la codificación de la hormona del crecimiento. Sin suficiente hormona del crecimiento, el organismo no logra crecer a su ritmo normal, lo que provoca un crecimiento lento y una estatura baja. La forma más grave de IGHD (IGHD IA), se caracteriza por la ausencia total de GH y los pacientes son portadores de deleciones en la totalidad del gen, mutaciones sin sentido o mutaciones que dan lugar a un codón de parada prematuro. Además, con frecuencia desarrollan anticuerpos anti-GH tras el tratamiento con GH exógena. Las formas más leves se caracterizan por tener muy poca GH, pero detectable, y una respuesta positiva a la terapia con GH exógena. Se incluyen en ellas la IGHD IB, que es la forma más común, e IGHD II. Las mutaciones de los pacientes portadores de estas últimas formas se deben a sustituciones nucleotídicas que afectan al mRNA.

El gen GHRHR, situado en el brazo corto del cromosoma 7 (7p14), codifica el receptor de la hormona GH. La unión de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento al receptor desencadena la codificación de hormona del crecimiento y su liberación desde la glándula pituitaria. Se han descrito más de 20 mutaciones en el gen GHRHR responsables de IGHD IB. Las mutaciones en el gen GHRHR afectan negativamente a la codificación o liberación de hormona del crecimiento. La deficiencia resultante de la hormona del crecimiento impide que el organismo crezca al ritmo esperado.

Por último, el gen BTK, situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq21.33-q22), codifica una proteína denominada tirosina quinasa de Bruton (BTK), que es esencial para el desarrollo y la maduración de las células B. La proteína BTK transmite señales químicas que inducen a las células B para madurar y producir anticuerpos. Las mutaciones BTK responsables de IGHD III dan lugar a la codificación de una versión no funcional de la proteína BTK. Estos individuos son propensos a infecciones, debido a que producen muy pocas células B y presentan una deficiencia de anticuerpos (agammaglobulinemia). Aunque la deficiencia de proteína BTK es responsable de los síntomas del sistema inmune, sin embargo  no está claro cómo las mutaciones en el gen BTK contribuyen a la estatura baja en personas con IGHD III.

Algunas personas con deficiencia aislada de la hormona de crecimiento no tienen mutaciones en los genes BTK, GH1 o GHRHR. En estas personas, la causa de la enfermedad se desconoce. Cuando IGHD no tiene una causa genética identificada, el proceso se denomina deficiencia aislada de la hormona del crecimiento idiopática.

La deficiencia aislada de la hormona de crecimiento puede tener diferentes patrones de herencia en función del tipo. Los tipos IGHD IA y IGHD IB se heredan con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen GH1 o GHRHR en cada célula tienen mutaciones. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. IGHD II puede ser heredado con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una mutación en una copia del gen GH1 en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. IGHD II también puede ser debida a nuevas mutaciones en el gen GH1 y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Finalmente, IGHD III, debida a mutaciones en el gen BTK, se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. En los varones, que tienen un solo cromosoma X, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, una mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para expresar la alteración. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por alteraciones recesivas ligadas al cromosoma X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con deficiencia aislada de la hormona de crecimiento, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes BTK, GH1 y GHRHR, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).