Hiperekplexia hereditaria (Hereditary hyperekplexia) - Genes GLRA1, GLRB o SLC6A5

La hiperekplexia hereditaria (STHE), también conocida como síndrome congénito de la persona rígida, es una enfermedad en la que los individuos afectados padecen hipertonía y una reacción de sobresalto exagerada a los estímulos inesperados, especialmente los ruidos fuertes. Después de la reacción de sobresalto, los recién nacidos manifiestan un período breve en el que se encuentran muy rígidos e incapaces de moverse. Durante estos períodos rígidos, algunos recién nacidos dejan de respirar que, si se prolonga, puede ser fatal. Esta alteración puede explicar algunos casos de síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL), que es una de las principales causas de muerte inexplicable en los recién nacidos menores de 1 año. Además, los recién nacidos con hiperekplexia hereditaria tienen hipertonía en todo momento, excepto cuando están durmiendo.

Otros signos y síntomas pueden incluir mioclonias hipnagógicas, movimientos de los brazos o de las piernas mientras se duerme y, en raras ocasiones, epilepsia. Los signos y síntomas de la enfermedad suelen desaparecer alrededor del año de edad. Las personas afectadas que tienen epilepsia manifiestan la enfermedad durante toda su vida.

En aproximadamente el 80% de los casos, esta enfermedad es debida a mutaciones en el gen GLRA1 (glycine receptor alpha 1), situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q32). Este gen codifica la subunidad alfa (α) 1 de la proteína del receptor de glicina. El receptor de la glicina es más abundante en las células nerviosas de la médula espinal y el tronco cerebral. El receptor de glicina se compone de cinco subunidades: dos subunidades α1 y tres subunidades beta (β). La subunidad β se codifica a partir de un gen diferente. Las proteínas receptoras tienen sitios específicos en los que se unen a otras moléculas denominadas ligandos. Juntos, los ligandos y sus receptores, desencadenan señales que afectan al desarrollo y la función celular. El ligando para el receptor de la glicina es el aminoácido glicina. Esta molécula actúa como un neurotransmisor. Cuando los agregados glicina se enlazan al receptor de glicina, el receptor se abre para permitir que los iones de cloruro entren en la célula. Esta afluencia de iones de cloruro reduce la capacidad de la célula para transmitir señales a otras células. Los receptores de glicina son conocidos como receptores inhibitorios.

Se han identificado más de 60 mutaciones en el gen GLRA1 que dan lugar a hiperekplexia hereditaria. La mayoría de estas mutaciones cambian los aminoácidos individuales en la subunidad α1 de la proteína receptor de glicina. La mutación más común sustituye el aminoácido arginina por el aminoácido leucina en la posición 271 de la proteína (Arg271Leu o R271L). Algunas mutaciones en el gen GLRA1 alteran la estructura del receptor de glicina, que impide que el receptor se abra. Otras mutaciones impiden que el receptor alcance la membrana celular. Cuando el receptor de glicina no es funcional o se encuentra ausente, los iones de cloruro no pueden entrar en la célula, y la señalización celular se incrementa. La hiperactividad en la señalización de las células de la médula espinal y el tronco cerebral se cree que provoca los movimientos anormales del músculo, la reacción de sobresalto exagerada y otros síntomas de hiperekplexia hereditaria.

Además de las mutaciones descritas en el gen GLRA1, se han identificado mutaciones en los genes GLRB (glycine receptor beta), situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q32.1) y en el gen SLC6A5, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.1) en individuos con hiperekplexia hereditaria.

La hiperekplexia hereditaria tiene diferentes patrones de herencia. Por un lado, la enfermedad puede ser heredada con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. Otros casos pueden ser debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. La hiperekplexia hereditaria también puede ser heredada con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En raras ocasiones, la hiperekplexia hereditaria se hereda con un patrón ligado al cromosoma X. En las mujeres, una mutación en una de las dos copias del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En los varones, una mutación en la única copia del gen en cada célula expresa la alteración. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con hiperekplexia hereditaria, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes GLRA1, GLRB o SLC6A5, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).