Hiperglicinemia no cetósica; Encefalopatía por glicina (Glycine encephalopathy) – Genes AMT y GLDC.

La encefalopatía por glicina, también denominada hiperglicinemia no cetósica o NKH, es una alteración genética caracterizada por concentraciones anormalmente altas de glicina. La glicina actúa como un neurotransmisor. Esta enfermedad es provocada por la deficiencia de una enzima que descompone la glicina en el organismo, lo que da lugar a la acumulación de un exceso de glicina en los tejidos y órganos, especialmente el cerebro, lo que provoca problemas médicos graves.

La forma más común de la encefalopatía por glicina, el tipo clásico, se manifiesta poco después del nacimiento. Los niños afectados presentan letargo, dificultades en la alimentación, hipotonía, movimientos anormales espasmódicos y problemas respiratorios que amenazan la vida. La mayoría de los niños que sobreviven a estos primeros signos y síntomas desarrollan discapacidad intelectual profunda y convulsiones que son difíciles de tratar. Por razones desconocidas, los varones afectados tienen más probabilidades de sobrevivir y presentan problemas de desarrollo menos graves que las mujeres afectadas.

Se han descrito otros tipos de encefalopatía por glicina con signos y síntomas variables. El más común de estos tipos atípicos es la forma infantil. Los niños con este tipo de encefalopatía por glicina se desarrollan con normalidad hasta los 6 meses de edad, pero a partir de entonces manifiestan retraso en el desarrollo y pueden comenzar a tener convulsiones. A medida que crecen, muchos manifiestan discapacidad intelectual, movimientos anormales y problemas de comportamiento. Otros tipos atípicos de encefalopatía por glicina aparecen más tarde en la infancia o la edad adulta y dan lugar a una variedad de problemas médicos que afectan principalmente al sistema nervioso.

En raras ocasiones, los rasgos característicos de la encefalopatía por glicina clásica mejoran con el tiempo. Estos casos se clasifican como encefalopatía por glicina transitoria. En esta forma de la enfermedad, las concentraciones elevadas de glicina en el nacimiento  disminuyen a concentraciones normales o casi normales. Sin embargo, incluso después de que las concentraciones de glicina disminuyan algunos individuos presentan discapacidad intelectual y convulsiones.

En alrededor del 80% de los casos, la enfermedad es debida a mutaciones en el gen GLDC. Entre en 10% y el 15% de los casos restantes la enfermedad es debida a cambios en el gen AMT. En un pequeño porcentaje de las personas afectadas, se desconoce la causa de esta enfermedad. Estos genes codifican proteínas que actúan juntas como parte de un complejo enzimático responsable de descomponer la glicina en pedazos más pequeños.           

El gen AMT, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21.31), y el gen GLDC, situado en el brazo corto del cromosoma 9 (9p22), codifican las enzimas  aminometiltransferasa y glicina deshidrogenasa, respectivamente. Cada una de estas enzimas corresponde a una de las cuatro subunidades que componen el complejo de escisión de la glicina. Dentro de las células, este complejo está activo en las mitocondrias. Como su nombre indica, la enzima de escisión de glicina procesa la glicina desglosándola en fragmentos más pequeños. La glicina es un aminoácido que actúa también como un neurotransmisor. El desglose del exceso de glicina es necesario para el desarrollo y la función normal de las células nerviosas en el cerebro y la médula espinal.

Se han identificado más de una docena de mutaciones en el gen AMT y más de 40 mutaciones en el gen GLDC en los individuos afectados. La mayoría de estos cambios genéticos alteran los aminoácidos en la aminometiltransferasa y glicina deshidrogenasa. La mutación en el gen GLDC más frecuente cambia el aminoácido serina por el aminoácido isoleucina en la posición 564 en la enzima (Ser564Ile o S564I). Otras mutaciones eliminan material genético del gen AMT y GLDC, o interrumpen cómo se expresa la información genética del gen para codificar las enzimas. Las mutaciones en cualquiera de estos genes evitan que el complejo descomponga la glicina correctamente, lo que puede dar lugar a una acumulación de glicina a concentraciones tóxicas en los órganos y tejidos del organismo. Los daños provocados ??por cantidades dañinas de esta molécula en el cerebro y la médula espinal son responsables de la discapacidad intelectual, las convulsiones y las dificultades respiratorias características de la encefalopatía por glicina.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con encefalopatía por glicina, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes AMT y GLDC, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).