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Diabetes insípida nefrogénica (Nephrogenic diabetes insipidus) – Genes AVPR2 o AQP2.

La diabetes insípida nefrogénica es una alteración del equilibrio hídrico. El organismo normalmente equilibra la ingesta de líquidos con la excreción de líquido en la orina. Sin embargo, las personas con diabetes insípida nefrogénica presentan poliuria, lo que provoca que tengan polidipsia. Las personas afectadas pueden deshidratarse rápidamente si no beben suficiente agua, especialmente cuando hace calor o cuando están enfermos. La diabetes insípida nefrogénica puede ser adquirida o hereditaria. La forma adquirida es provocada por ciertos medicamentos y enfermedades crónicas y puede ocurrir en cualquier momento durante la vida. La forma hereditaria debida a mutaciones genéticas, y sus signos y síntomas generalmente aparecen en los primeros meses de vida.

Los niños con diabetes insípida nefrogénica hereditaria pueden comer mal, tener retraso del crecimiento, ser irritables y presentar fiebres, diarrea y vómitos. Los episodios recurrentes de la deshidratación pueden provocar un crecimiento lento y retraso en el desarrollo. Si no está bien tratada la alteración, con el tiempo puede dañar la vejiga y los riñones lo que provoca dolor, infecciones e insuficiencia renal. Con el tratamiento adecuado, las personas afectadas suelen tener pocas complicaciones y una expectativa de vida normal. La diabetes insípida nefrogénica no se debe confundir con la diabetes mellitus, que es mucho más común. La diabetes mellitus se caracteriza por altas concentraciones de glucosa en sangre resultantes de la falta de la hormona insulina o una falta de sensibilidad a esta hormona. Aunque la diabetes insípida nefrogénica y la diabetes mellitus tienen algunas características en común, son enfermedades distintas con diferentes causas.

La forma hereditaria de la diabetes insípida nefrogénica puede ser debida a mutaciones en al menos dos genes. Alrededor del 90% de todos los casos de diabetes insípida nefrogénica hereditaria son consecuencia de mutaciones en el gen AVPR2. La mayor parte del restante 10% de los casos son debidos a mutaciones en el gen AQP2. La forma adquirida de la diabetes insípida nefrogénica puede ser provocada por una enfermedad renal crónica, ciertos medicamentos (como el litio), hipopotasemia, hipercalcemia o una obstrucción de las vías urinarias vías.

El gen AVPR2, situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq28), codifica una proteína conocida como receptor V2 de vasopresina. Este receptor trabaja en conjunto con una hormona llamada vasopresina u hormona antidiurética (ADH) en los riñones. El receptor de la vasopresina V2 se localiza en los conductos colectores, que son una serie de pequeños tubos que reabsorben el agua de los riñones para que pase al torrente sanguíneo. La interacción entre ADH y el receptor V2 de vasopresina provoca reacciones químicas que controlan el balance de agua del organismo. Cuando la ingesta de líquidos de una persona es baja o cuando se pierde mucho líquido, el organismo produce más ADH. Esta hormona se enlaza con el receptor V2 de vasopresina y dirige a los riñones para concentrar la orina reabsorbiendo parte del agua que devuelve al torrente sanguíneo. Cuando la ingesta de líquidos es adecuada, está disponible menos ADH para interactuar con el receptor de vasopresina V2. En estos momentos, se reabsorbe menos agua al torrente sanguíneo y la orina es más diluida.

Se han identificado más de 200 mutaciones en el gen AVPR2 en las personas con diabetes insípida nefrogénica. La mayoría de estas mutaciones provocan que la proteína del receptor de vasopresina V2 sea plegada inadecuadamente en una forma 3-dimensional incorrecta. La proteína mal plegada es retenida en el interior de la célula, donde es incapaz de alcanzar la superficie celular para interactuar con ADH. Otras mutaciones menos comunes en el gen AVPR2 evitan la codificación de cualquier proteína del receptor V2 de vasopresina o dan lugar a una versión de la proteína que llega a la superficie de la célula, pero no puede asociarse con ADH. Sin receptores V2 de vasopresina funcionales, los riñones son incapaces de responder a las señales de ADH. Como consecuencia, los conductos colectores no reabsorben agua como deberían, y el organismo produce una cantidad excesiva de orina. Estos problemas con el equilibrio del agua son característicos de la diabetes insípida nefrogénica.

El gen AQP2, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q12-q13), codifica una proteína llamada acuaporina 2. Esta proteína se localiza en los riñones en los conductos colectores, en donde forma un canal que transporta las moléculas de agua a través de las membranas celulares. El canal acuaporina 2 juega un papel esencial en el mantenimiento del equilibrio de agua del organismo. La colocación de estos canales es controlada por la hormona vasopresina u hormona antidiurética (ADH), codificada por el gen AVPR2, visto anteriormente.

Se han identificado al menos 40 mutaciones en el gen AQP2 en las personas con diabetes insípida nefrogénica. La mayoría de las mutaciones provocan que la proteína acuaporina 2 se pliegue inadecuadamente en una forma 3-dimensional. La proteína mal plegada es retenida en el interior de la célula, donde no puede alcanzar la membrana celular para el transporte de moléculas de agua, lo que provoca que los riñones sean incapaces de responder a las señales de ADH. Como resultado, los conductos colectores no reabsorben agua como deberían, y el organismo produce una cantidad excesiva de orina. Estos problemas con el equilibrio del agua son característicos de la diabetes insípida nefrogénica.

Cuando la diabetes insípida nefrogénica es debida a mutaciones en el gen AVPR2, se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. El gen AVPR2 se localiza en el cromosoma X, que es uno de los dos cromosomas sexuales. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para provocar la enfermedad. En las mujeres, debe producirse una mutación en ambas copias del gen para provocar la alteración. Sin embargo, algunas mujeres que poseen una sola copia mutada del gen AVPR2 tienen características de diabetes insípida nefrogénica, incluyendo poliuria y polidipsia. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. Cuando la diabetes insípida nefrogénica es debida a mutaciones en el gen AQP2, puede tener un patrón de herencia autosómico recesivo o, con menor frecuencia, un patrón de herencia autosómico dominante. En la herencia autosómica recesiva, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En la herencia autosómica dominante, una copia mutada del gen AQP2 en cada célula es suficiente para dar lugar a la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con diabetes insípida nefrogénica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes AVPR2 y AQP2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).