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Dandy-Walker, Malformación de ..., (Dandy-Walker malformation) - Genes FOXC1, ZIC1 y ZIC4 

La malformación de Dandy-Walker es una alteración que afecta el desarrollo del cerebro, principalmente del cerebelo. En las personas afectadas, se desarrollan varias partes del cerebelo de forma anormal, lo que provoca malformaciones. La vermis, está ausente o es muy pequeña. Aparecen quistes en el cuarto ventrículo, provocando un agrandamiento del mismo. La fosa posterior, también es anormalmente grande. Estas alteraciones suelen dar lugar a problemas con el movimiento, la coordinación, el intelecto y otras funciones neurológicas.

En el 80 a 90 por ciento de las personas afectadas, los signos y los síntomas causados por el desarrollo anormal del cerebro están presentes en el nacimiento o se manifiestan a lo largo del primer año de vida. Algunos niños tienen hidrocefalia que puede provocar macrocefalia. Aunque algunas personas afectadas tienen una inteligencia normal, hasta la mitad de los individuos afectados tienen de leve a profunda discapacidad intelectual. Con frecuencia, los niños con malformación de Dandy-Walker presentan retraso en el desarrollo, particularmente un retraso en las habilidades motoras tales como gatear, caminar y la coordinación de movimientos. Las personas afectadas manifiestan con frecuencia rigidez muscular y paraplejia espástica, convulsiones, problemas auditivos y visuales. Con menos frecuencia, se han observado otras malformaciones cerebrales que incluyen holoprosencefalia, agenesia del cuerpo calloso, encefalocele occipital, esquizencefalia o defectos del tubo neural. Estas malformaciones cerebrales adicionales están asociadas con signos y síntomas más graves. Otros signos y síntomas pueden incluir defectos cardíacos, malformaciones del tracto urogenital, polidactilia o sindactilia, o rasgos faciales anormales.

En el 10 a 20 por ciento de las personas con malformación de Dandy-Walker, los signos y los síntomas no aparecen hasta finales de la infancia o en la edad adulta. Estas personas suelen tener un rango diferente de signos y síntomas, como cefaleas, inestabilidad al andar, parálisis facial, aumento del tono muscular, espasmos musculares, y cambios intelectuales o de conducta. Los problemas relacionados con la hidrocefalia o las complicaciones del tratamiento son las causas más frecuentes de muerte en las personas afectadas. En raras ocasiones, las personas con malformación de Dandy-Walker no tienen problemas de salud relacionados con la enfermedad.

Un pequeño número de casos son debidos a mutaciones en los genes FOXC1 (forkhead box C1), ZIC1 (Zic family member 1) y ZIC4 (Zic family member 4). Otros casos se han asociado con anomalías cromosómicas en la mayoría de los cromosomas. La malformación de Dandy-Walker puede ser una característica de algunos procesos en los que existe una copia adicional de un cromosoma en cada célula. La malformación de Dandy-Walker ocurre con mayor frecuencia en las personas con trisomía 18, pero también puede ocurrir en personas con trisomía 13, trisomía 21 o trisomía 9. Esta enfermedad también puede estar asociada con deleciones o duplicaciones de unidades de ciertos cromosomas. Se han identificado otros casos de la enfermedad en los recién nacidos con triploidía, una enfermedad fatal en la que los individuos tienen un juego extra completo de cromosomas en cada célula. Se cree que la malformación de Dandy-Walker también podría ser debida a factores ambientales que afectan al desarrollo antes del nacimiento, como infecciones por la rubéola o toxoplasmosis. La exposición del feto a teratógenos también puede estar implicado en el desarrollo de esta enfermedad.

El gen FOXC1 (forkhead box C1), situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p25), codifica una proteína que actúa como factor de transcripción. La proteína juega un papel crítico en el desarrollo temprano, en particular en la formación de estructuras en la parte frontal del ojo como el iris, el cristalino y la córnea. Se cree que la proteína también puede tener funciones en el ojo adulto, ayudando a las células a responder al estrés oxidativo. La proteína, también está involucrada en el desarrollo normal de otras partes del organismo, incluyendo el corazón, los riñones y el cerebro. Las mutaciones en el gen FOXC1 responsables de la malformación de Dandy-Walker cambian los aminoácidos en la proteína. Otros cambios provocan deleciones de material genético a partir de una región del cromosoma 6.

El gen ZIC1 (Zic family member 1), situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q24), codifica un miembro de la familia ZIC de proteínas de zinc de tipo C2H2. Los miembros de esta familia son importantes a comienzos de la organogénesis del SNC, así como durante el desarrollo de la médula espinal dorsal y la maduración del cerebelo. La expresión aberrante de este gen se ve en el meduloblastoma, un tumor cerebral infantil. Este gen está estrechamente ligado a la proteína del cerebelo 4, un miembro de la familia relacionada en el cromosoma 3. Este gen codifica un factor de transcripción que se puede unir y transactivar el gen de la apolipoproteína E.

El gen ZIC4 (Zic family member 4), situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q24), codifica un miembro de la familia ZIC de proteínas de tipo C2H2. Los miembros de esta familia son importantes durante el desarrollo, y se han asociado con heterotaxia visceral ligada al cromosoma X y holoprosencefalia tipo 5. Este gen está estrechamente ligado a la proteína del cerebelo 1, un miembro de la familia relacionado en el cromosoma 3.

La mayoría de los casos de la enfermedad son esporádicos, lo que significa que ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Se ha informado un pequeño porcentaje de los casos en familias, aunque no tiene un patrón claro de herencia. Múltiples factores genéticos y ambientales podrían jugar un papel en la determinación del riesgo de desarrollar la alteración. Los familiares de primer grado de las personas con malformación de Dandy-Walker tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad en comparación con la población general. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con malformación de Dandy-Walker, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes FOXC1, ZIC1 y ZIC4,  respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).